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Revista del Hospital Psiquiátrico de
La Habana
Volumen 21 | Nº 2 | Año 2024 | ISSN: 0138-7103 | RNPS: 2030
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Editorial
La enfermedad de Alzheimer desde una perspectiva
cronobiológica
Alzheimer's Disease from a Chronobiological Perspective
Arturo Chi Maimó 1
1 Miembro del Comité Editorial de la Revista del Hospital Psiquiátrico de La Habana. La Habana. Cuba
Recibido: 20/06/2024
Aceptado: 28/06/2024
La enfermedad de Alzheimer desde una perspectiva cronobiológica
Rev. Hosp. Psiq. Hab. Volumen 21 | Nº 2 | Año 2024
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Desde el punto de vista neuropatológico la enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por el depósito
de placas de β-amiloideo (Aβ) y de proteínas tau hiperfosforiladas que forman las placas seniles y los
ovillos neurofibrilares intraneuronales.1 Cada vez más las investigaciones se dirigen a explicar los
mecanismos implicados en la génesis de estos cambios morfológicos. En tal sentido diferentes enfoques
bioquímicos, inmunológicos, etc. han tratado de explicar dichos hallazgos.
En los últimos años se ha prestado interés al estudio celular-molecular de los llamados genes reloj (clock
genes) a partir de evidencias de trastornos de la regulación del sistema circadiano en la EA.2 Algunos
indicadores3,4 relacionados con este fenómeno son:
Regulación de los niveles de Aβ en el líquido cerebroespinal e intersticial por el ciclo sueño/vigilia.
Retardo de fase en el ritmo circadiano de la temperatura corporal.
Dependencia entre la hiperfosforilación de la tau y el ritmo de temperatura.
Fragmentación y cambio de fase del ciclo actividad/reposo (mayor actividad durante la noche).
Los osciladores circadianos celulares son el resultado de asas de retroalimentación positivos y negativos
en los que los productos de la expresión de determinados genes inhiben su propia transcripción, y generan
una ritmicidad de aproximadamente 24h. Los principales componentes4 que se han identificado en el reloj
de mamíferos son:
Los elementos positivos, los genes Clock y Bmal1, y los genes (Per1, Per2 y Per3)
Los criptocromos (Cry1 y Cry2) como los elementos negativos
Dada esta organización compleja y jerárquica de la biología circadiana, cualquier alteración crónica de
los ritmos circadianos constituye un factor de riesgo importante para muchas enfermedades entre ellas los
trastornos psiquiátricos5 y las enfermedades neurodegenerativas.6,7
Aunque aún se desconoce sobre la relación entre genes reloj y la EA, se sabe que existe alteración en la
expresión de algunos genes clave, así como posibles polimorfismos de estos genes que pueden estar
asociados con esta entidad.
Algunas investigaciones evidencian:
Degradación postransduccional de Bmal1 inducida por la Aβ.8
Reducción de los niveles de Bmal1,9 de Clock y CRY110 y un aumento en la fosforilación de tau
en la corteza retroesplenial del cíngulo (relacionada con los procesos de memoria espacial y
contextual), donde la reducción de los niveles de BMAL1 fue más prominente durante la privación
crónica de sueño en un modelo de EA con ratas transgénicas.10
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La pérdida de Bmal1 y Clock afecta la expresión de varios genes defensivos redox y estimula la
producción excesiva de especies reactivas del oxígeno que contribuye a un estrés oxidativo crónico
y un daño oxidativo neuronal.11,12
Incremento de la metilación del Bmal1 en la corteza frontal de pacientes fallecidos.13 El grado de
metilación se asocia con la cantidad de ovillos neurofibrilares intraneuronales.
Aumento de Bmal1 y Clock en astrocitos dañados debido a inhibición de la glucolisis aerobica e
incremento de la producción de lactato como consecuencia de la reducción de la protein
hexoquinasa 1 (HK1) y de la lactato deshidrogenasa A (LDHA). Además los cambios de Bmal1 y
Clock activan la apoptosis dependiente de caspasa-3 en astrocitos.14
Influencia del polimorfismo de los genes reloj sobre la progresión de la enfermedad. Se demostró
que los portadores de la variante Clock T3111C presentaron un 47 % más de probabilidad de
desarrollar EA unido a que este polimorfismo parece interactuar con factores de riesgo
cardiovasculares que se añadirian a la progresión de la enfermedad.15
Pérdida de la ritmicidad de Per2 en el hipotálamo y Bmal1 y Per2 en hipocampo en un modelo de
rata Tg4510.16
La deleción de los genes Bmal1 and Clock reprime la expresión de Chi3l1 en astrocitos e
incrementa la acumulación de Aβ.17
Este nuevo enfoque de la enfermedad de Alzheimer abre un horizonte de futuras investigaciones en el
campo de la cronobiología, específicamente de la cronogenética. Las perspectivas deben dirigirse en lo
posible hacia la identificación de marcadores de riesgo y de progresión de la enfermedad así como a su
manejo terapéutico.
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