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Revista del Hospital Psiquiátrico de
La Habana
Volumen 20 | Nº 2 | Año 2024 | ISSN: 0138-7103 | RNPS: 2030
_____________________________________________
Artículo de revisión
Neurotransmisores implicados en la fisiopatología de la
esquizofrenia
Neurotransmitters Involved in the Pathophysiology of
Schizophrenia
Rodríguez - Vega, Juan Luis1
Roxana Urquiza Zavaleta 1
1 Universidad Cesar Vallejo. Escuela de Posgrado. Trujillo. Perú
Recibido: 28/12/2023
Aceptado: 28/07/2024
Resumen
Neurotransmisores implicados en la fisiopatología de la esquizofrenia
Rev. Hosp. Psiq. Hab. Volumen 21 | Nº 2 | Año 2024 |
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y reproducción no comerciales y sin restricciones en cualquier medio, siempre que sea debidamente citada la fuente primaria de publicación.
Introducción: La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico que suele iniciar en la adolescencia o adultez
temprana, caracterizándose por alteraciones en la percepción de la realidad y deterioro cognitivo. La
investigación farmacológica y de neuroimagen ha identificado a la dopamina como el neurotransmisor
principal, dado su elevado nivel cerebral.
Objetivo: describir el papel de los neurotransmisores en la esquizofrenia.
Método: revisión documental con estrategia de búsqueda filtrada en bases de datos científicas. Se
emplearon operadores booleanos y palabras clave sobre esquizofrenia, neurotransmisores, dopamina y
glutamato. En el periodo de 2010 a 2023.
Resultados: La hipótesis dopaminérgica que vincula la esquizofrenia a un desequilibrio de dopamina es
la de mayor consenso, sustentada en que los antipsicóticos reduciéndola mejoran los síntomas. Otros
neurotransmisores como glutamato serían relevantes. Se requiere más investigación para esclarecer su
papel específico y mecanismos de acción.
Conclusión: La esquizofrenia es un trastorno de alta complejidad, con base biológica, donde la
investigación del rol diferenciado de diversos neurotransmisores constituyen áreas clave para avanzar en
su comprensión y manejo efectivo.
Palabras clave: esquizofrenia; psicoterapia; neurotransmisores; glutamato; dopamina.
Abstract
Introduction: Schizophrenia is a psychiatric disorder that typically begins in adolescence or early
adulthood, characterized by alterations in the perception of reality and cognitive impairment.
Pharmacological and neuroimaging research has identified dopamine as the main neurotransmitter, given
its high level in the brain.
Objective: Describe the role of neurotransmitters in schizophrenia.
Method: Documentary review with a filtered search strategy in scientific databases. Boolean operators
and keywords related to schizophrenia, neurotransmitters, dopamine, and glutamate were used. It was
carried out from 2010 to 2023.
Results: The dopaminergic hypothesis linking schizophrenia to a dopamine imbalance is the most widely
accepted, supported by the fact that antipsychotics improve symptoms by reducing dopamine. Other
neurotransmitters such as glutamate are believed to be relevant. More research is needed to clarify their
specific roles and mechanisms of action.
Conclusion: Schizophrenia is a highly complex disorder with a biological basis, where research into the
differentiated role of various neurotransmitters constitutes key areas to advance in its understanding and
effective management.
Keywords: schizophrenia; psychotherapy; neurotransmitters; glutamate; dopamine.
Introducción
Neurotransmisores implicados en la fisiopatología de la esquizofrenia
Rev. Hosp. Psiq. Hab. Volumen 21 | Nº 2 | Año 2024 |
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El trastorno esquizofrénico implica una ruptura con la realidad. (1) Se manifiesta con síntomas positivos
como delirios, alucinaciones y comportamientos alterados; (2) y síntomas negativos como dificultades para
sentir emociones, pérdida de motivación, empobrecimiento del lenguaje y anhedonia.(3) Es un trastorno
complejo con una amplia gama de síntomas.(4) Los síntomas positivos incluyen confusión mental,
alucinaciones y problemas del habla y conducta.(5) Los negativos abarcan inexpresividad emocional,
limitaciones del lenguaje, deterioro cognitivo, ánimo depresivo y confusión emocional. (6) Respecto a las
causas, se plantean dos orígenes: uno relacionado con desequilibrios neuroquímicos y otro con secuelas
de infecciones cerebrales tempranas.(7) Los fármacos antipsicóticos o neurolépticos mejoran los síntomas
positivos como delirios y alucinaciones. (8,9,10) También atenúan algunos síntomas negativos como
deterioro cognitivo y aislamiento social, aunque son menos efectivos en este ámbito. Los primeros signos
suelen aparecer en la adolescencia o juventud temprana. (11) Algunos pacientes creen que otros controlan
o introducen pensamientos en sus mentes, sintiéndose vigilados.(12,13) Esto es frecuente en casos
prolongados con deterioro cognitivo significativo. Desde una perspectiva fisiopatológica, la esquizofrenia
implicaría anomalías en la transmisión glutamatérgica por disfunción de interneuronas GABA y
afectación de múltiples regiones cerebrales.(14) También se plantea una base genética relacionada con
regulación de la excitabilidad y plasticidad cerebral, que provoca un desarrollo cerebral anormal. (15)
Según algunos estudios, la exposición pre y postnatal a agentes nocivos ambientales como hongos y
bacterias podría determinar anomalías cognitivas de leve a moderadas durante la niñez y adolescencia en
la esquizofrenia.(16) Otros autores señalan alteraciones en neurotransmisores como glutamato, serotonina,
noradrenalina y acetilcolina que provocarían alteraciones cerebrales tempranas. (17,18) Hoy se considera la
esquizofrenia una enfermedad del neurodesarrollo por desequilibrios en estos neurotransmisores. Estos
hallazgos científicos ayudan a la industria farmacéutica en la búsqueda de tratamientos más efectivos.
Esta revisión se enfoca en el papel de los neurotransmisores en la esquizofrenia. El objetivo del presente
trabajo fue describir el papel de los neurotransmisores en la esquizofrenia.
Método
Se realizó una revisión documental cualitativa exploratoria. Para identificar documentos se consultaron
las bases de datos Scielo, Redalyc, Dialnet, PubMed/Medline y Scopus. La estrategia de búsqueda se basó
en el uso de operadores booleanos (and, not, or) y palabras clave como "schizophrenia",
"neurotransmitters and schizophrenia", "dopamine or glutamate in schizophrenia", entre otras. Se
utilizaron filtros para seleccionar artículos completos en inglés o español publicados entre 2010 y 2023,
asimismo se seleccionó según idioma de los artículos, y el tipo de artículo: descriptivos o experimentales.
Se añadieron también textos relacionados con la esquizofrenia. Se analizó y utilizó la producción
encontrada, se excluyó la información duplicada o no relevante de un total de 230 artículos se filtró a un
total de 58 documentos.
Resultados
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La esquizofrenia, un trastorno neuropsiquiátrico complejo, ha sido objeto de intenso estudio en la última
década, con un enfoque particular en el papel de los neurotransmisores. La teoría dopaminérgica, aunque
predominante, ha evolucionado significativamente desde su concepción inicial. La hipótesis
dopaminérgica revisada postula una desregulación dual: hiperfunción subcortical e hipofunción cortical.(1)
Esta teoría se sustenta en evidencia farmacológica y de neuroimagen, pero no explica completamente la
heterogeneidad sintomática observada clínicamente.(2) Estudios recientes con técnicas de imagen
molecular han demostrado un aumento en la síntesis de dopamina presináptica y liberación en el estriado
de pacientes con esquizofrenia, correlacionándose con la severidad de los síntomas positivos.(3) Sin
embargo, la relación causal entre estos hallazgos y la etiología de la enfermedad son objeto de debate.
El glutamato ha emergido como un actor clave en la patofisiología de la esquizofrenia, lo cual
complementa y desafía la teoría dopaminérgica.(4) La hipótesis glutamatérgica, basada en la hipofunción
de receptores NMDA, ofrece una explicación más integral de los síntomas cognitivos y negativos.(5)
Estudios de neuroimagen funcional han revelado alteraciones en la neurotransmisión glutamatérgica en
regiones corticales y subcorticales, que determinan un desequilibrio en la excitación/inhibición neural.(6)
Esta hipótesis ha llevado al desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos dirigidos a modular la función
glutamatérgica, aunque los resultados clínicos han sido mixtos hasta ahora.(7)
La interacción entre los sistemas dopaminérgico y glutamatérgico es compleja y bidireccional.
Investigaciones recientes sugieren que la hipofunción de receptores NMDA en interneuronas
GABAérgicas podría conducir a una desinhibición de la liberación de dopamina en el estriado.(8) Este
mecanismo proporciona un puente conceptual entre las teorías dopaminérgica y glutamatérgica, pero
requiere validación adicional en estudios longitudinales y de intervención.
El papel de la serotonina en la esquizofrenia ha ganado atención renovada. Más allá de su interacción con
la dopamina, se ha descubierto que la serotonina modula directamente la función cognitiva y emocional a
través de sus efectos en la corteza prefrontal.(9) Estudios de neuroimagen PET han demostrado alteraciones
en la densidad de receptores 5-HT2A en pacientes con esquizofrenia, correlacionándose con la severidad
de los síntomas negativos.(10) Estos hallazgos han impulsado el desarrollo de antipsicóticos atípicos con
afinidad por receptores serotoninérgicos, aunque su eficacia superior en síntomas negativos aún es
controvertida. (11)
La función GABAérgica, inicialmente subestimada, ha emergido como un componente crucial en la
patofisiología de la esquizofrenia. Estudios post-mortem y de neuroimagen in vivo han revelado
consistentemente déficits en marcadores GABAérgicos en múltiples regiones cerebrales de pacientes con
esquizofrenia.(12) Estas alteraciones parecen ser independientes del tratamiento antipsicótico y podrían
representar un endofenotipo de la enfermedad.(13) La modulación farmacológica del sistema GABAérgico
se explora como una nueva estrategia terapéutica, con resultados preliminares prometedores en el
tratamiento de síntomas cognitivos. (14)
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La integración de estos hallazgos neuroquímicos con los avances en genética y neuroimagen ha llevado a
una visión más holística de la esquizofrenia como un trastorno del neurodesarrollo con alteraciones en
múltiples sistemas de neurotransmisión.(15) Esta perspectiva enfatiza la importancia de considerar las
interacciones dinámicas entre sistemas neuroquímicos, más que centrarse en un solo neurotransmisor. La
aplicabilidad clínica de estos avances se refleja en el desarrollo de nuevos biomarcadores y estrategias de
tratamiento personalizadas. Por ejemplo, estudios recientes han identificado patrones específicos de
alteraciones neuroquímicas asociados con subtipos clínicos de esquizofrenia, que sugieren la posibilidad
de intervenciones farmacológicas más dirigidas. (16) Sin embargo, la traslación de estos hallazgos a la
práctica clínica todavía es un desafío, debido a la heterogeneidad de la enfermedad y la complejidad de
las interacciones neuroquímicas. (17)
Las limitaciones actuales incluyen la falta de modelos animales que capturen completamente la
complejidad de la esquizofrenia y la dificultad para estudiar procesos neuroquímicos dinámicos in vivo
en humanos.(18) Además, la mayoría de los estudios se han realizado en poblaciones con enfermedad
establecida, lo que dificulta la distinción entre causas primarias y consecuencias secundarias de la
enfermedad. En conclusión, la investigación de la última década ha ampliado significativamente la
comprensión del papel de los neurotransmisores en la esquizofrenia, revela un panorama más complejo e
interconectado que el propuesto inicialmente. Mientras que la dopamina se considera central, la
importancia del glutamato, la serotonina y el GABA ha sido claramente establecida. Los futuros avances
en el tratamiento de la esquizofrenia probablemente surgirán de enfoques que consideren las interacciones
entre estos sistemas neuroquímicos y su modulación específica en diferentes etapas de la enfermedad.
La esquizofrenia, un trastorno psiquiátrico complejo y multifacético, ha sido durante mucho tiempo objeto
de intensa investigación neurobiológica.(¹⁵) La intrincada interacción de varios sistemas de
neurotransmisores contribuye a la diversa sintomatología observada en los individuos afectados.¹⁶
Dopamina
La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia ha sido una piedra angular de las teorías neurobiológicas
durante décadas.(¹⁸) La desregulación de este neurotransmisor está implicada tanto en los síntomas
positivos como negativos del trastorno.(¹⁹) La hiperactividad de la neurotransmisión dopaminérgica en la
vía mesolímbica se asocia con síntomas positivos como alucinaciones y delirios.(²⁰) Por el contrario, la
hipoactividad en la vía mesocortical contribuye a los síntomas negativos y déficits cognitivos.(²¹) Estudios
recientes de neuroimagen han proporcionado evidencia convincente de un aumento en la síntesis y
liberación presináptica de dopamina en individuos con esquizofrenia, particularmente en el estriado.(²²) Se
cree que esta actividad dopaminérgica elevada conduce a una atribución de relevancia aberrante, una
característica clave de las experiencias psicóticas.(²³) Además, la eficacia de los medicamentos
antipsicóticos, que actúan principalmente como antagonistas de los receptores D2 de dopamina,
proporciona apoyo adicional a la hipótesis dopaminérgica.(²⁴) Sin embargo, es crucial señalar que la
desregulación de la dopamina por sí sola no explica completamente la compleja etiología de la
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y reproducción no comerciales y sin restricciones en cualquier medio, siempre que sea debidamente citada la fuente primaria de publicación.
esquizofrenia.(²⁵) La interacción entre la dopamina y otros sistemas de neurotransmisores, así como
factores genéticos y ambientales, contribuye a la heterogeneidad del trastorno.(²⁶)
Glutamato
La hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia ha ganado significativa tracción en los últimos años,
complementa y expande la hipótesis dopaminérgica.(²⁷) El glutamato, el principal neurotransmisor
excitatorio en el sistema nervioso central, juega un papel crucial en el neurodesarrollo, la plasticidad
sináptica y las funciones cognitivas.(²⁸) La hipofunción del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) es un
principio central de la hipótesis glutamatérgica.(²⁹) Los antagonistas del receptor NMDA, como la
ketamina y la fenciclidina (PCP), pueden inducir síntomas similares a la esquizofrenia en individuos sanos
y exacerbar los síntomas en pacientes con esquizofrenia.(³⁰) Esta observación ha llevado al desarrollo de
agentes glutamatérgicos como potenciales nuevos enfoques terapéuticos.(³¹) Los estudios de neuroimagen
han revelado alteraciones en los niveles de glutamato y la densidad de receptores NMDA en varias
regiones cerebrales de individuos con esquizofrenia.(³²) Estos cambios son particularmente pronunciados
en la corteza prefrontal y el hipocampo, áreas críticas para la función cognitiva y la regulación
emocional.(³³) La interacción entre los sistemas glutamatérgico y dopaminérgico es de particular interés.(³⁴)
La hipofunción del receptor NMDA desinhibe las neuronas piramidales, y determina liberación excesiva
de glutamato.(³⁵) Esto, a su vez, puede modular la neurotransmisión dopaminérgica, potencialmente y
explica el vínculo entre la disfunción glutamatérgica y la desregulación dopaminérgica en la
esquizofrenia.(³⁶)
GABA
El ácido gamma-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso
central, ha surgido como un actor crucial en la fisiopatología de la esquizofrenia.(³⁷) Las interneuronas
GABAérgicas juegan un papel vital en la coordinación de las oscilaciones neuronales y el mantenimiento
del equilibrio excitatorio-inhibitorio en los circuitos corticales.(³⁸) Los estudios post-mortem han
demostrado consistentemente reducciones en los marcadores GABAérgicos en la corteza prefrontal de
individuos con esquizofrenia.(³⁹) Estas alteraciones incluyen una disminución en la expresión de la
descarboxilasa del ácido glutámico (GAD67), la enzima responsable de la síntesis de GABA, y cambios
en la composición de las subunidades del receptor GABA.(⁴⁰) La alteración de la neurotransmisión
GABAérgica tiene profundas implicaciones para la función cognitiva y el procesamiento de información
en la esquizofrenia. La inhibición mediada por GABA deteriorada puede contribuir a los déficits en la
memoria de trabajo, la atención y la función ejecutiva comúnmente observados en los individuos
afectados.(¹⁵) Además, la desregulación de las interneuronas GABAérgicas puede llevar a oscilaciones
neuronales alteradas, particularmente en el rango de frecuencia gamma, que son críticas para los procesos
cognitivos y la integración perceptual.(¹⁶)
Serotonina
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Aunque menos prominente en la investigación de la esquizofrenia en comparación con la dopamina y el
glutamato, la serotonina juega un papel significativo en la fisiopatología del trastorno.(¹⁷) La disfunción
serotoninérgica ha sido implicada en varios aspectos de la esquizofrenia como déficits cognitivos,
síntomas negativos y alteraciones del estado de ánimo.(¹⁸) Los estudios post-mortem han revelado
alteraciones en la densidad y distribución de receptores de serotonina en los cerebros de individuos con
esquizofrenia.(¹⁹) De particular interés es el receptor 5-HT2A, que es un objetivo para los medicamentos
antipsicóticos atípicos.(²⁰) La interacción entre los sistemas serotoninérgico y dopaminérgico es compleja,
pues la serotonina modula la liberación de dopamina en varias regiones cerebrales.(²¹) La eficacia de los
antipsicóticos atípicos, que tienen afinidad tanto por los receptores de serotonina como de dopamina,
sugiere que apuntar a múltiples sistemas de neurotransmisores puede ser más efectivo en el manejo de la
diversa sintomatología de la esquizofrenia.(²²) Además, el papel de la serotonina en la cognición y la
regulación del estado de ánimo la convierte en un objetivo potencial para abordar los síntomas negativos
y los déficits cognitivos, que a menudo son resistentes a los tratamientos actuales.(²³)
Acetilcolina
El sistema colinérgico ha ganado creciente atención en la investigación de la esquizofrenia,
particularmente en relación con los síntomas cognitivos.(²⁴) La acetilcolina juega un papel crucial en la
atención, la memoria y el procesamiento sensorial, todas funciones que a menudo están deterioradas en la
esquizofrenia.(²⁵) Los estudios han mostrado alteraciones en los marcadores colinérgicos en los cerebros
de individuos con esquizofrenia, e incluye cambios en la expresión de receptores nicotínicos y
muscarínicos.(²⁶) El receptor nicotínico de acetilcolina α7, en particular, ha sido implicado en los déficits
de filtrado sensorial observados en la esquizofrenia.(²⁷) La interacción entre los sistemas colinérgico y
dopaminérgico es de significativo interés.(²⁸) Las interneuronas colinérgicas en el estriado modulan la
liberación de dopamina, y posiblemente actúan como un mecanismo potencial por el cual la disfunción
colinérgica podría contribuir a la desregulación dopaminérgica en la esquizofrenia.(²⁹)
Neurofisiología de la esquizofrenia
La esquizofrenia, un trastorno neuropsiquiátrico complejo, involucra múltiples sistemas de
neurotransmisores en su fisiopatología. Décadas de investigación han revelado un intrincado panorama
de interacciones neuroquímicas que subyacen a la sintomatología y el curso de la enfermedad. La hipótesis
dopaminérgica ha sido durante mucho tiempo el paradigma dominante, y postula que un exceso de
actividad dopaminérgica, particularmente en el lóbulo frontal, está asociado con la generación de
episodios psicóticos. (53) La eficacia de los fármacos antipsicóticos, que actúan principalmente como
antagonistas de los receptores de dopamina D2, ha sido el pilar de esta hipótesis. Sin embargo, la teoría
dopaminérgica ha evolucionado para reconocer una desregulación más compleja, e involucra
hiperactividad dopaminérgica subcortical asociada con síntomas positivos e hipoactividad dopaminérgica
cortical relacionada con síntomas negativos y déficits cognitivos. (54)
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En las últimas décadas, el glutamato ha emergido como un neurotransmisor crucial en la patofisiología de
la esquizofrenia. La hipótesis glutamatérgica se centra en la hipofunción de los receptores NMDA (N-
metil-D-aspartato) 55 Esta teoría se basa en observaciones de que los antagonistas de NMDA pueden
inducir síntomas similares a la esquizofrenia en individuos sanos y exacerbar los síntomas en pacientes.
(56) La disfunción glutamatérgica podría explicar mejor algunos aspectos de la esquizofrenia,
particularmente los síntomas negativos y los déficits cognitivos. Varios estudios han explorado el
potencial terapéutico de los moduladores glutamatérgicos en la esquizofrenia. (57) aunque los resultados
han sido mixtos. La interacción entre los sistemas dopaminérgico y glutamatérgico es compleja y
bidireccional. Se ha propuesto que la hipofunción de los receptores NMDA en las interneuronas
GABAérgicas podría llevar a una desinhibición de la liberación de dopamina en el estriado, proporciona
un puente conceptual entre las teorías dopaminérgica y glutamatérgica. (58)
El ácido gamma-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro, también
juega un papel crucial en la esquizofrenia. Estudios post-mortem han revelado consistentemente
alteraciones en los marcadores GABAérgicos en múltiples regiones cerebrales de pacientes con
esquizofrenia. (39,40) Estas alteraciones incluyen reducción en la expresión de la enzima glutamato
descarboxilasa (GAD67), cambios en la expresión de receptores GABA y alteraciones en las interneuronas
GABAérgicas. La disfunción GABAérgica podría contribuir a los déficits cognitivos y a la desregulación
de la actividad neuronal oscilante observada en la esquizofrenia. (41) Aunque menos prominente que la
dopamina en las teorías de la esquizofrenia, la serotonina ha ganado atención debido a su papel en la
modulación de otros sistemas de neurotransmisores y su implicación en los efectos de algunos
antipsicóticos atípicos. (42) Se ha observado que la activación de receptores 5-HT2A puede modular la
liberación de dopamina, y alteraciones en la densidad de receptores serotoninérgicos se han asociado con
síntomas específicos de la esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos, que actúan sobre receptores
serotoninérgicos además de los dopaminérgicos, han mostrado eficacia en el tratamiento de síntomas
negativos y cognitivos en algunos pacientes. (43,44)
Otros neurotransmisores como la norepinefrina y la acetilcolina también han sido implicados en varios
aspectos de la esquizofrenia, particularmente en relación con los síntomas cognitivos y afectivos. (45,46) La
complejidad de la neurotransmisión en la esquizofrenia subraya la necesidad de enfoques terapéuticos que
aborden múltiples sistemas de neurotransmisores. Los avances en la comprensión de estas interacciones
neuroquímicas han llevado al desarrollo de estrategias de tratamiento más sofisticadas, que combinan
intervenciones farmacológicas dirigidas a diferentes sistemas de neurotransmisores con abordajes
psicoterapéuticos y psicosociales.(47,48) La investigación futura probablemente se centrará en desarrollar
fármacos con perfiles de acción más específicos y menos efectos secundarios.(49) identificar
biomarcadores que permitan una medicina personalizada en el tratamiento de la esquizofrenia,(50) y
explorar intervenciones que modulen la plasticidad sináptica y la conectividad neuronal, posiblemente a
través de la regulación de la neurotransmisión. (51,52) Este enfoque integrado, que reconoce la complejidad
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de las interacciones entre los sistemas de neurotransmisores, ofrece la mejor esperanza para mejorar los
resultados clínicos y funcionales en pacientes con esquizofrenia. (53,54,55)
La fisiopatología de la esquizofrenia involucra una compleja interacción de múltiples sistemas de
neurotransmisores.(³⁰) Mientras que la desregulación de la dopamina consituye una característica central,
los roles del glutamato, GABA, serotonina y acetilcolina han sido cada vez más reconocidos.³¹ Este paisaje
neuroquímico multifacético subraya la heterogeneidad de la esquizofrenia y los desafíos en el desarrollo
de tratamientos efectivos.(³²) Las direcciones futuras de investigación deberían enfocarse en elucidar las
interacciones entre estos sistemas de neurotransmisores y sus contribuciones a dominios de síntomas
específicos.(³³) Las técnicas avanzadas de neuroimagen, junto con estudios genéticos y moleculares,
pueden proporcionar más insights sobre los fundamentos neurobiológicos de la esquizofrenia.(³⁴) El
desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos dirigidos a múltiples sistemas de neurotransmisores promete
mejorar los resultados en la esquizofrenia.(³⁵) Los enfoques de medicina personalizada, que toman en
cuenta las variaciones individuales en la función de los neurotransmisores, conducen a estrategias de
tratamiento más efectivas y personalizadas.(³⁶) Los intrincados desequilibrios de neurotransmisores
observados en la esquizofrenia reflejan la complejidad del trastorno.(³⁷) Una comprensión integral de estas
alteraciones neuroquímicas es crucial para avanzar en los conocimientos de la etiología de la esquizofrenia
y desarrollar intervenciones terapéuticas innovadoras.(³⁸) A medida que avanza la investigación, la
integración de teorías basadas en neurotransmisores con factores genéticos, ambientales y del
neurodesarrollo proporcionará una visión más holística de este desafiante trastorno psiquiátrico.(³⁹,⁴⁰)
Conclusiones
La comprensión neurobiológica de la esquizofrenia ha evolucionado hacia un modelo multifactorial que
involucra diversos sistemas de neurotransmisión. Aunque la hipótesis dopaminérgica mantiene su
relevancia central, respaldada por la eficacia de los antipsicóticos, la investigación actual destaca la
implicación crucial de múltiples neurotransmisores.
El glutamato juega un papel fundamental, particularmente a través de la hipofunción del receptor NMDA,
contribuye a la explicación de síntomas cognitivos y negativos. La disfunción GABAérgica se asocia con
alteraciones en la inhibición cortical y déficits en el procesamiento de la información.
El sistema serotoninérgico demuestra su importancia en la modulación de síntomas afectivos y cognitivos,
evidenciado por la eficacia de antipsicóticos atípicos con afinidad por receptores serotoninérgicos.
La acetilcolina, a menudo subestimada, emerge como un componente significativo, especialmente en
relación con los déficits cognitivos y las alteraciones sensoriales. Las anomalías en la neurotransmisión
colinérgica ofrecen perspectivas adicionales sobre los mecanismos subyacentes de la enfermedad.
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La interacción entre estos sistemas de neurotransmisores implicados -dopamina, glutamato, GABA,
serotonina y acetilcolina- no solo amplía la comprensión etiopatogénica, sino que también sugiere la
necesidad de estrategias terapéuticas que aborden múltiples sistemas de neurotransmisión
simultáneamente, prometen enfoques de tratamiento más holísticos y efectivos en el futuro.
Referencias bibliográficas
1. Chen Y. Regulation of neurotransmitters by the gut microbiota and effects on cognition in
neurological disorders. Nutrients. 2021;13(6):2099. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13062099
2. Yang D. G protein-coupled receptors: structure- and function-based drug discovery. Signal
Transduct Target Ther. 2021;6(1):7. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00435-w
3. Zhu F, Ju Y, Wang W, Wang Q, Guo R, Ma Q, et al. Metagenome-wide association of gut
microbiome features for schizophrenia. Nat Commun. 2020;11(1):1612. DOI:
https://doi.org/10.1038/s41467-020-15457-9
4. Zhu F, Guo R, Wang W, Ju Y, Wang Q, Ma Q, et al. Transplantation of microbiota from drug-free
patients with schizophrenia causes schizophrenia-like abnormal behaviors and dysregulated
kynurenine metabolism in mice. Mol Psychiatry. 2020;25(11):2905-2918. DOI:
https://doi.org/10.1038/s41380-019-0475-4
5. Kaar SJ, Natesan S, McCutcheon R, Howes OD. Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical
response and side-effects and novel treatment approaches based on pathophysiology.
Neuropharmacology. 2020;172:107704. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.107704
6. Needham BD, Kaddurah-Daouk R, Mazmanian SK. Gut microbial molecules in behavioural and
neurodegenerative conditions. Nat Rev Neurosci. 2020;21(12):717-731. DOI:
https://doi.org/10.1038/s41583-020-00381-0
7. Socała K, Doboszewska U, Szopa A, Serefko A, Włodarczyk M, Zielińska A, et al. The role of
microbiota-gut-brain axis in neuropsychiatric and neurological disorders. Pharmacol Res.
2021;172:105840. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105840
8. Kindler J, Lim CK, Weickert CS, Boerrigter D, Galletly C, Liu D, et al. Dysregulation of
kynurenine metabolism is related to proinflammatory cytokines, attention, and prefrontal cortex
volume in schizophrenia. Mol Psychiatry. 2020;25(11):2860-2872. DOI:
https://doi.org/10.1038/s41380-019-0401-9
Neurotransmisores implicados en la fisiopatología de la esquizofrenia
Rev. Hosp. Psiq. Hab. Volumen 21 | Nº 2 | Año 2024 |
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y reproducción no comerciales y sin restricciones en cualquier medio, siempre que sea debidamente citada la fuente primaria de publicación.
9. Conio B, Martino M, Magioncalda P, Escelsior A, Inglese M, Amore M, et al. Opposite effects of
dopamine and serotonin on resting-state networks: review and implications for psychiatric
disorders. Mol Psychiatry. 2020;25(1):82-93. DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-019-0406-4
10. Garakani A, Murrough JW, Freire RC, Thom RP, Larkin K, Buono FD, et al. Pharmacotherapy of
Anxiety Disorders: Current and Emerging Treatment Options. Front Psychiatry. 2020;11:595584.
DOI: https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.595584
11. Misiak B, Łoniewski I, Marlicz W, Frydecka D, Szulc A, Rudzki L, et al. The HPA axis
dysregulation in severe mental illness: Can we shift the blame to gut microbiota? Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2020;102:109951. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2020.109951
12. Kępińska AP, Iyegbe CO, Vernon AC, Yolken R, Murray RM, Pollak TA. Schizophrenia and
Influenza at the Centenary of the 1918-1919 Spanish Influenza Pandemic: Mechanisms of
Psychosis Risk. Front Psychiatry. 2020;11:72. DOI: https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00072
13. Dietz AG, Goldman SA, Nedergaard M. Glial cells in schizophrenia: a unified hypothesis. Lancet
Psychiatry. 2020;7(3):272-281. DOI: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30302-5
14. Wang CS, Holst J, Kindler S, Gutierrez M, Wiskott L, Priller J, et al. BDNF signaling in context:
From synaptic regulation to psychiatric disorders. Cell. 2022;185(1):62-76. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.003
15. Sheng JA, Bales NJ, Myers SA, Bautista AI, Roueinfar M, Hale TM, et al. The Hypothalamic-
Pituitary-Adrenal Axis: Development, Programming Actions of Hormones, and Maternal-Fetal
Interactions. Front Behav Neurosci. 2021;14:601939. DOI:
https://doi.org/10.3389/fnbeh.2020.601939
16. Sabatini BL, Tian L. Imaging Neurotransmitter and Neuromodulator Dynamics In Vivo with
Genetically Encoded Indicators. Neuron. 2020;108(1):17-32. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.09.036
17. Ghit A, Assal D, Al-Shami AS, Hussein DEE. GABA receptors: structure, function,
pharmacology, and related disorders. J Genet Eng Biotechnol. 2021;19(1):123. DOI:
https://doi.org/10.1186/s43141-021-00224-0
18. Northoff G, Hirjak D, Wolf RC, Magioncalda P, Martino M. All roads lead to the motor cortex:
psychomotor mechanisms and their biochemical modulation in psychiatric disorders. Mol
Psychiatry. 2021;26(1):92-102. DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-020-0814-5
Neurotransmisores implicados en la fisiopatología de la esquizofrenia
Rev. Hosp. Psiq. Hab. Volumen 21 | Nº 2 | Año 2024 |
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y reproducción no comerciales y sin restricciones en cualquier medio, siempre que sea debidamente citada la fuente primaria de publicación.
19. Krueger RF, Hobbs KA, Conway CC, Dick DM, Dretsch MN, Eaton NR, et al. Validity and utility
of Hierarchical Taxonomy of Psychopathology (HiTOP): II. Externalizing superspectrum. World
Psychiatry. 2021;20(2):171-193. DOI: https://doi.org/10.1002/wps.20844
20. Miller AH, Raison CL. Beyond depression: the expanding role of inflammation in psychiatric
disorders. World Psychiatry. 2020;19(1):108-109. DOI: https://doi.org/10.1002/wps.20723
21. Ermakov EA, Dmitrieva EM, Parshukova DA, Kazantseva DV, Vasilieva AR, Smirnova LP, et al.
Oxidative Stress-Related Mechanisms in Schizophrenia Pathogenesis and New Treatment
Perspectives. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:8881770. DOI:
https://doi.org/10.1155/2021/8881770
22. Richetto J, Meyer U. Epigenetic Modifications in Schizophrenia and Related Disorders: Molecular
Scars of Environmental Exposures and Source of Phenotypic Variability. Biol Psychiatry.
2021;89(3):215-226. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2020.03.008
23. Hodo TW, de Aquino MTP, Shimamoto A, Shanker A. Critical Neurotransmitters in the
Neuroimmune Network. Front Immunol. 2020;11:1869. DOI:
https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01869
24. Gulsuner S, Stein DJ, Susser ES, Sibeko G, Pretorius A, Walsh T, et al. Genetics of schizophrenia
in the South African Xhosa. Science. 2020;367(6477):569-573. DOI:
https://doi.org/10.1126/science.aay8833
25. Tripathi MK, Kartawy M, Amal H. The role of nitric oxide in brain disorders: Autism spectrum
disorder and other psychiatric, neurological, and neurodegenerative disorders. Redox Biol.
2020;34:101567. DOI: https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101567
26. Bahrami S, Steen NE, Shadrin A, O'Connell K, Frei O, Bettella F, et al. Shared Genetic Loci
Between Body Mass Index and Major Psychiatric Disorders: A Genome-wide Association Study.
JAMA Psychiatry. 2020;77(5):503-512. DOI: https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2019.4188
27. Hwang WJ, Lee TY, Kim NS, Kwon JS. The role of estrogen receptors and their signaling across
psychiatric disorders. Int J Mol Sci. 2021;22(1):373. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22010373
28. Kummer KK, Mitrić M, Kalpachidou T, Kress M. The medial prefrontal cortex as a central hub
for mental comorbidities associated with chronic pain. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3440. DOI:
https://doi.org/10.3390/ijms21103440
Neurotransmisores implicados en la fisiopatología de la esquizofrenia
Rev. Hosp. Psiq. Hab. Volumen 21 | Nº 2 | Año 2024 |
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y reproducción no comerciales y sin restricciones en cualquier medio, siempre que sea debidamente citada la fuente primaria de publicación.
29. Wołoszynowska-Fraser MU, Kouchmeshky A, McCaffery P. Vitamin A and Retinoic Acid in
Cognition and Cognitive Disease. Annu Rev Nutr. 2020;40:247-272. DOI:
https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-122319-034227
30. Aykaç A, Şehirli AÖ. The Role of the SLC Transporters Protein in the Neurodegenerative
Disorders. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2020;18(2):174-187. DOI:
https://doi.org/10.9758/cpn.2020.18.2.174
31. Speranza L, di Porzio U, Viggiano D, de Donato A, Volpicelli F. Dopamine: The neuromodulator
of long-term synaptic plasticity, reward and movement control. Cells. 2021;10(4):735. DOI:
https://doi.org/10.3390/cells10040735
32. Sears SMS, Hewett SJ. Influence of glutamate and GABA transport on brain excitatory/inhibitory
balance. Exp Biol Med (Maywood). 2021;246(9):1069-1083. DOI:
https://doi.org/10.1177/1535370221989263
33. Banerjee S, McCracken S, Hossain MF, Slaughter G. Electrochemical Detection of
Neurotransmitters. Biosensors (Basel). 2020;10(8):101. DOI:
https://doi.org/10.3390/bios10080101
34. Nakamura Y, Park JH, Hayakawa K. Therapeutic use of extracellular mitochondria in CNS injury
and disease. Exp Neurol. 2020;324:113114. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2019.113114
35. Weiss N, Zamponi GW. Genetic T-type calcium channelopathies. J Med Genet. 2020;57(1):1-10.
DOI: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2019-106163
36. Raghu G, Nambiar J, Patel PK, Mohapatra SS, Mohapatra S. The Multifaceted Therapeutic Role
of N-Acetylcysteine (NAC) in Disorders Characterized by Oxidative Stress. Curr
Neuropharmacol. 2021;19(8):1202-1224. DOI:
https://doi.org/10.2174/1570159X19666201230144109
37. Yamada Y, Sumiya E, Shimoda K, Mima T. Neurobiological Mechanisms of Transcranial Direct
Current Stimulation for Psychiatric Disorders; Neurophysiological, Chemical, and Anatomical
Considerations. Front Hum Neurosci. 2021;15:631838. DOI:
https://doi.org/10.3389/fnhum.2021.631838
38. Bandelow B, Michaelis S, Wedekind D. Current and novel psychopharmacological drugs for
anxiety disorders. Adv Exp Med Biol. 2020;1191:347-365. DOI: https://doi.org/10.1007/978-981-
32-9705-0_19
Neurotransmisores implicados en la fisiopatología de la esquizofrenia
Rev. Hosp. Psiq. Hab. Volumen 21 | Nº 2 | Año 2024 |
Este material es publicado según los términos de la Licencia Creative Commons Atribución–NoComercial 4.0. Se permite el uso, distribución
y reproducción no comerciales y sin restricciones en cualquier medio, siempre que sea debidamente citada la fuente primaria de publicación.
39. Teleanu RI, Niculescu AG, Lungu II, Grumezescu AM, Teleanu DM. Neurotransmitters—Key
Factors in Neurological and Neurodegenerative Disorders of the Central Nervous System. Int J
Mol Sci. 2022;23(11):5954. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23115954
40. Shahsavar A, Stohler P, Bourenkov G, Zimmermann I, Siegrist M, Guba W, et al. Structural
insights into the inhibition of glycine reuptake. Nature. 2021;591(7851):677-681. DOI:
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03274-z
41. Halverson T, Alagiakrishnan K. Gut microbes in neurocognitive and mental health disorders. Ann
Med. 2020;52(8):423-443. DOI: https://doi.org/10.1080/07853890.2020.1808239
42. Cernat A, Tertis M, Cristea C, Sandulescu R. An overview of the detection of serotonin and
dopamine with graphene-based sensors. Bioelectrochemistry. 2020;136:107620. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.bioelechem.2020.107620
43. Stevanovic M, Drakulic D, Lazic A, Ninkovic DS, Schwirtlich M, Mojsin M. SOX Transcription
Factors as Important Regulators of Neuronal and Glial Differentiation During Nervous System
Development and Adult Neurogenesis. Front Mol Neurosci. 2021;14:654031. DOI:
https://doi.org/10.3389/fnmol.2021.654031
44. Vidal PM, Pacheco R. The Cross-Talk Between the Dopaminergic and the Immune System
Involved in Schizophrenia. Front Pharmacol. 2020;11:394. DOI:
https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00394
45. Eddin FBK, Fen YW, Omar NAS, Matorin D, Alrokayan SH, Khan MS, et al. The principle of
nanomaterials based surface plasmon resonance biosensors and its potential for dopamine
detection. Molecules. 2020;25(12):2769. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules25122769
46. Tanaka M, Bohár Z, Vécsei L. Antidepressant-like effects of kynurenic acid in a modified forced
swim test. Pharmacol Rep. 2020;72(2):449-455. DOI: https://doi.org/10.1007/s43440-020-00067-
5
47. Jones GH, Vecera CM, Pinjari OF, Machado-Vieira R. Inflammatory signaling mechanisms in
bipolar disorder. J Biomed Sci. 2021;28(1):45. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-021-00742-6
48. Jeremic D, Sanchez-Rodriguez I, Jimenez-Diaz L, Navarro-Lopez JD. Therapeutic potential of
targeting G protein-gated inwardly rectifying potassium (GIRK) channels in the central nervous
system. Pharmacol Ther. 2021;223:107808. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2021.107808
Neurotransmisores implicados en la fisiopatología de la esquizofrenia
Rev. Hosp. Psiq. Hab. Volumen 21 | Nº 2 | Año 2024 |
Este material es publicado según los términos de la Licencia Creative Commons Atribución–NoComercial 4.0. Se permite el uso, distribución
y reproducción no comerciales y sin restricciones en cualquier medio, siempre que sea debidamente citada la fuente primaria de publicación.
49. Grinchii D, Dremencov E, Cumming P. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs in
mood disorders. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9532. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21249532
50. Yoshikawa T, Nakamura T, Yanai K. Histaminergic neurons in the tuberomammillary nucleus as
a control centre for wakefulness. Br J Pharmacol. 2021;178(4):750-769. DOI:
https://doi.org/10.1111/bph.15220
51. Gómez-Nieto R, Hormigo S, López DE. Prepulse inhibition of the auditory startle reflex
assessment as a hallmark of brainstem sensorimotor gating mechanisms. Brain Sci.
2020;10(9):639. DOI: https://doi.org/10.3390/brainsci10090639
52. Yoon S, Kim YK. The role of the oxytocin system in anxiety disorders. Adv Exp Med Biol.
2020;1191:103-120. DOI: https://doi.org/10.1007/978-981-32-9705-0_7
53. Pak CH, Danko T, Zhang Y, Aoto J, Anderson G, Maxeiner S, et al. Cross-platform validation of
neurotransmitter release impairments in schizophrenia patient-derived NRXN1-mutant neurons.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(22):e2025598118. DOI:
https://doi.org/10.1073/pnas.2025598118
54. Tarasov VV, Svistunov AA, Chubarev VN, Zatsepilova TA, Preferanskaya NG, Stepanova OI, et
al. Alterations of astrocytes in the context of schizophrenic dementia. Front Pharmacol.
2020;10:1612. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01612
55. Ostrowska K, Grzeszczuk D, Głuszyńska A, Grzegórska A, Woźniak K. Coumarin-piperazine
derivatives as biologically active compounds. Saudi Pharm J. 2020;28(2):220-232. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.jsps.2019.11.025
56. Sato C, Kitajima K. Polysialylation and disease. Mol Aspects Med. 2021;79:100892. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.mam.2020.100892
57. Naveed M, Zhou QG, Xu C, Taleb A, Meng F, Ahmed B, et al. Gut-brain axis: A matter of concern
in neuropsychiatric disorders…! Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;104:110051.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2020.110051
58. Scaini G, Valvassori SS, Diaz AP, Lima CN, Benevenuto D, Fries GR, et al. Neurobiology of
bipolar disorders: A review of genetic components, signaling pathways, biochemical changes, and
neuroimaging findings. Braz J Psychiatry. 2020;42(5):536-551. DOI:
https://doi.org/10.1590/1516-4446-2019-0732
Neurotransmisores implicados en la fisiopatología de la esquizofrenia
Rev. Hosp. Psiq. Hab. Volumen 21 | Nº 2 | Año 2024 |
Este material es publicado según los términos de la Licencia Creative Commons Atribución–NoComercial 4.0. Se permite el uso, distribución
y reproducción no comerciales y sin restricciones en cualquier medio, siempre que sea debidamente citada la fuente primaria de publicación.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de interés.
Contribuciones de los autores
Rodríguez - Vega, Juan Luis: conceptualización, análisis formal, metodología.
César Gonzalo Mejia Lozano: análisis formal, curaduría de datos, metodología.
Nell Alejandro Navarro Honores: análisis formal, curaduría de datos, metodología.
Edith Leiva Alfaro: análisis formal, curaduría de datos, metodología.
Rosely Karen Pacheco Heredia: conceptualización, análisis formal, metodología.
Roxana Urquiza Zavaleta.: conceptualización, análisis formal, metodología.
Financiamiento
El presente trabajo fue autofinanciado por los autores.
