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Revista del Hospital Psiquiátrico de
La Habana
Volumen 20 | Nº 2 | Año 2023 | ISSN: 0138-7103 | RNPS: 2030
_____________________________________________
Original
Mutaciones cromosómicas estructurales asociadas a la
susceptibilidad a esquizofrenia en pacientes cubanos
Structural Chromosomal Mutations Associated with
Susceptibility to Schizophrenia in Cuban Patients
Enny Morales Rodríguez1
Beatriz Marcheco Teruel 1
Antonio Caballero Moreno 2
Giselle Monzón Benítez1
Luanda Maceira Rosales 1
1Centro Nacional de Genética, La Habana, Cuba
2Hospital Docente Enrique Cabrera, La Habana, Cuba
Recibido: 21/06/2023
Aceptado: 4/07/2023
Mutaciones cromosómicas estructurales asociadas a la susceptibilidad a esquizofrenia en pacientes cubanos
Rev. Hosp. Psiq. Hab. Volumen 20 | Nº 2 | Año 2023 |
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Resumen
Introducción: La esquizofrenia es un trastorno mental grave que a escala mundial afecta a
aproximadamente 24 millones de personas, es decir, a 1 de cada 300 personas. Los estudios citogenéticos
y moleculares han permitido conocer un gran número de mutaciones cromosómicas en individuos con
esquizofrenia que involucran tanto cromosomas autosómicos como sexuales. La identificación de estas
mutaciones constituye una herramienta útil en la localización de genes asociados al origen de dicha
enfermedad.
Objetivos: Describir mutaciones cromosómicas estructurales en individuos con esquizofrenia en la
población cubana, describir el tipo de aberraciones cromosómicas según sean: balanceadas, no balanceadas
en los pacientes estudiados.
Método: Se realizó un estudio descriptivo transversal del tipo serie de casos, la muestra estuvo conformada
por 301 individuos con diagnóstico de esquizofrenia. Por el tipo de estudio para la obtención de
cromosomas se utilizó la técnica de cultivo de linfocitos en alta resolución estandarizada en el Laboratorio
del Centro Nacional de Genética Médica de Cuba.
Resultados: Se detectaron 28 mutaciones estructurales (28/301=9,30 %), la frecuencia de mutaciones
cromosómicas estructurales balanceadas (21/301=6,97%) fue mayor que la frecuencia de las mutaciones
no balanceadas (7/301=2,32%). Se identificaron mutaciones cromosómicas estructurales nunca antes
reportadas, como: duplicaciones en los cromosomas 5, 7 y 10, adiciones en los cromosomas 14 y 21 y
translocaciones entre los cromosomas 5 y 9.
Conclusiones: Se logró una mejor caracterización genético-clínica de la esquizofrenia en los individuos
enfermos, se identificaron mutaciones cromosómicas estructurales descritas por primera vez en la literatura
científica con posible asociación con la esquizofrenia en la población cubana.
Palabras clave: esquizofrenia, mutaciones cromosómicas. cariotipo
Abstract
Introduction: Schizophrenia is a serious mental disorder that affects approximately 24 million people
worldwide, that is, 1 in 300 people. Cytogenetic and molecular studies have revealed a large number of
chromosomal mutations in individuals with schizophrenia involving both autosomal and sex
chromosomes. The identification of these mutations constitutes a useful tool in the location of genes
associated with the origin of this disease.
Objectives: Describe structural chromosomal mutations in individuals with schizophrenia in the Cuban
population and describe the type of chromosomal aberrations (balanced or unbalanced) in the patients
studied.
Methods: A cross-sectional descriptive study of the case series type was carried out, the sample consisted
of 301 individuals diagnosed with schizophrenia. Due to the type of study, the high-resolution lymphocyte
culture technique standardized in the Laboratory of the National Center for Medical Genetics of Cuba was
used to obtain chromosomes
Results: 28 structural mutations were detected (28/301=9.30%), the frequency of balanced structural
chromosomal mutations (21/301=6.97%) was higher than the frequency of unbalanced mutations
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(7/301=2.32%). Structural chromosomal mutations never previously reported were identified, such as
duplications in chromosomes 5, 7 and 10, additions in chromosomes 14 and 21 and translocations between
chromosomes 5 and 9.
Conclusions: A better genetic-clinical characterization of schizophrenia in sick individuals was achieved;
structural chromosomal mutations described for the first time in the scientific literature, with possible
association with schizophrenia in the Cuban population were identified.
Keywords: schizophrenia, chromosome mutations, karyotype
INTRODUCCIÓN
La esquizofrenia, es un trastorno mental que agrupa variantes crónicas y graves, es una enfermedad
compleja multifactorial y es el resultado de la combinación, por un lado, de la acción de varios genes y por
el otro, de procesos epigenéticos y factores ambientales durante el desarrollo del sistema nervioso. Estudios
epidemiológicos sobre estas enfermedades reportan sistemáticamente que es un problema de salud pública
de primera magnitud en todo el mundo, ya que cada año se diagnostican aproximadamente más de dos
millones de casos nuevos.(1, 2)
El diagnóstico de este trastorno mental ha sido una cuestión polémica durante largo tiempo, y ofrece
grandes dificultades en la práctica asistencial e investigativa. Se basa en la cuidadosa observación de signos
y síntomas, en la exploración metódica del cuadro clínico. No existen pruebas de laboratorio, ni exámenes
de imágenes que ayuden a establecer el diagnóstico como no sea para descartar otras patologías.(3)
La búsqueda de mutaciones cromosómicas asociados a la vulnerabilidad genética para desarrollar la
enfermedad, ha permitido el diseños de las estrategias más apropiadas para la identificación de los genes
causales de la misma.(4)
El propósito de esta investigación fue identificar la presencia y frecuencia de mutaciones cromosómicas
estructurales de posible asociación con la esquizofrenia, asi como, su descripción según sean balanceadas
o no en un grupo de pacientes cubanos estudiados.
MATERIALES Y MÉTODO
Se realizó un estudio descriptivo transversal del tipo serie de casos. Se aplicó un cuestionario
semiestructurado que abordó la edad de comienzo, la sintomatología, el curso de la enfermedad, la duración
de los episodios psicóticos y diferentes variables clínicas relacionadas con la enfermedad como
instrumento para el Sistema de Evaluación Psicopatológica (SCAN, por sus siglas en inglés), el cual está
validado por la Organización Mundial de la Salud (OMS).(5)
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Se empleó un instrumento clínico- genético para la recogida de datos adecuados a las características de la
investigación.
Consideraciones éticas
Este estudio se realizó en concordancia con lo establecido en la en la Declaración de Helsink, en su última
versión correspondiente a la Asamblea General de Edimburgo en el año 2013.(6)
Todos los tutores legales de los pacientes brindaron su consentimiento para participar en el estudio,
cumpliendo con los procedimientos éticos establecidos en una investigación científica, en el caso de los
pacientes con historia de admisión por más de 10 años, asumió como tutor legal el director de la institución.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética y el Consejo Científico del Centro Nacional de Genética
Médica.
Teniendo en cuenta el carácter multifactorial de la esquizofrenia, se exploró la presencia de trastorno
mental en los familiares de los pacientes. A partir de la información referida, se conformaron los árboles
genealógicos hasta tres generaciones, para lo cual se utilizó el programa Cyrillic (versión 2.1).
La muestra fue tomada de forma aleatoria quedando conformada por 301 pacientes con esquizofrenia de
diferentes hospitales psiquiátricos y de hospitales clínicos quirúrgicos con servicio de psiquiatría del país.
Para la obtención de los cromosomas se utilizó la técnica de cultivo de linfocitos en alta resolución
estandarizada en el Laboratorio del Centro Nacional de Genética Médica de Cuba.
Se observaron 20 metafases al microscopio óptico (Olympus BX-51). En caso de identificar algún tipo de
aberración se analizaron 10 metafases adicionales. Para establecer el mosaicismo se tuvo en cuenta el 15%
de células estudiadas (5 o más células en 30).
La descripción de los cariotipos se realizó siguiendo las instrucciones descritas por Sistema Internacional
para la Nomenclatura en la Citogenómica Humana (An International System for Human Cytogenetic
Nomenclature. ISCN).(7)
La interpretación de los mismos se realizó utilizando las técnicas de estadística descriptiva como
frecuencias y porcentajes, mediante diseño de tablas. Además se utilizó la prueba de hipótesis de
diferencias de proporciones para comparar las proporciones de individuos que tenían determinada
característica, lo cual permitió construir intervalos de confianza y realizar un contraste sobre su posible
valor bajo el supuesto de que el estadístico de esta diferencia siguiera una distribución normal para ello se
utilizó el Epidat 3.1.
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RESULTADOS
Conforme a los objetivos declarados en este estudio de un total de 301 pacientes con esquizofrenia, 113
correspondieron a pacientes femeninos para un 37,5 % y 188 masculinos que representa el 62,5 %.
De los individuos estudiados 265 presentaron cariotipo normal (88%). De los 113 pacientes de género
femeninos, 93 no presentaron alteraciones en su constitución cromosómica para un 82,05 % y de los 188
pacientes masculinos, 172 no mostraron alteraciones en el cariotipo, lo que representó el 91,5 % (tabla 1)
Tabla 1. Frecuencia y porcentaje de pacientes con esquizofrenia que presentaron cariotipo normal
Femenino
Masculino
Z
p
Diferencia de
proporciones
IC95%
Frecuencia
(%)
Frecuencia
(%)
Cariotipo
normal
46,XX
93
82,05
-
-
2,4674
0,0136
(0,193; 0,014)
46,XY
-
172
91,5
Prueba de hipótesis para una proporción y diferencia de proporciones
Estadígrafo: Z Valor: p=0,0136 Fuente: elaborada por los autores
El intervalo de confianza para la diferencia de proporciones permitió visualizar que la proporción del
género femenino con cariotipo normal está por debajo de la proporción del masculino, con una diferencia
de al menos 0,014 y no superior a 0,193, los valores de p=0,0136 indican que existen evidencias para
descartar la igualdad de estas proporciones.
Mutaciones cromosómicas estructurales en individuos con esquizofrenia
En la actual investigación del total de individuos estudiados, 28 mostraron cambios en la estructura de los
cromosomas (28/301=9,30 %). La tabla 2, describe las mutaciones cromosómicas estructurales según el
tipo en balanceadas y no balanceadas, estas mutaciones se identificaron en los siguientes cromosomas 9,5,
1, 7, 10, 14, 21, presentados según el orden de frecuencia.
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Tabla 2. Mutaciones cromosómicas estructurales en pacientes con esquizofrenia
Sexo*
Edad
*
Historia
Familiar*
Tipo
Cariotipo
F
42
+
MCENB
46,XX,del (9)(q13;q13)
M
45
+
MCEB
46,XY,inv(9)(p11;q13)
M
47
-
MCEB
46,XY,inv(9)(p11;q13)
M
43
-
MCEB
46,XY,inv(9)(p11;q13)
F
21
+
MCEB
46,XX,inv (9) (p11;q13)
M
31
+
MCEB
46,XY,inv(9)(p11;q13)
F
25
+
MCEB
46,XX, inv(9)(p11;q13)
F
27
+
MCEB
46,XX,inv(9)(p11;q13)
M
57
+
MCEB
46,XY,inv(9)(p11;q13)
M
29
+
MCEB
46,XY,inv(9)(p11;q13)
M
35
+
MCEB
46,XY,inv(9)(p11;q13)
M
41
-
MCEB
46,XY,inv(9)(p11;q13)
M
61
+
MCEB
46,XY,inv (9)(p11;q13)
M
41
-
MCEB
46,XY,inv(9)(p11;q13)
F
39
+
MCEB
46,XX,inv(9)(p11;q13)
F
32
-
MCEB
46,XX,inv(9)(p11;q13)
F
39
+
MCEB
46,XX,inv(9)(p11;q13)
F
32
+
MCEB
46,XY,inv(9)(p11;q13)
M
36
-
MCEB
46,XY,inv(9)(p11;q13)
F
30
+
MCEB
46,XX,t (5,9)(q13;p13) [5] /
46,XX,inv(9)(p11;q13) [5] / 46,XX [30]
M
41
-
MCENB
46,XY, dup (5)(p13.1;p13.3)
M
42
-
MCEB
46, XY,inv(1)(p12;q21)
F
58
+
MCENB
46,XX,der(7)t(1;7)(p22;q22)
M
38
-
MCENB
46,XY,dup(7)(q21;q23)
F
58
-
MCENB
46,XX, dup (10) (p12.1;p12.3)
F
40
+
MCENB
45,X,dup(10)(p12;p12) [10] /
46,XX,dup(10)(p12;p12)[30]
F
31
+
MCENB
46,XX,14add (p?)
M
17
-
MCENB
46,XY,add (21)(q?)
*Fuente: Datos extraídos de la historia clínica psiquiátrica y resultados del cariotipo laboratorio de citogenética del Centro Nacional de Genética
Médica.
Leyenda: MCENB: Mutación cromosómica no balanceada.
MCEB: Mutación cromosómica balanceada.
La frecuencia de mutaciones cromosómicas estructurales balanceadas (21/301=6,97%), fue mayor que la
frecuencia de las no balanceadas (7/301=2,32%), al aplicar la prueba de hipótesis de diferencia de
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proporciones Z (6,3259) y p (0,0098), con intervalo de confianza de 95%(-0,015-0,097), se apreció que
existen diferencias estadísticas significativas entre ambas proporciones.
La inversión pericéntricas inv(9)(p11;q13) de la zona de la heterocromatina constitutiva de cromosoma 9
fue la de mayor frecuencia (19/301= 6,31%), dentro de las mutaciones cromosómicas balanceadas.
Discusión
En los últimos años la citogenética ha evolucionado considerablemente, de modo que ha permitido
aumentar el nivel de resolución (aumentando el nivel de bandas) hasta alrededor de 850 bandas, lo que
permite detectar mutaciones cromosómicas de alrededor de 5 megabases. Este tipo de alteraciones
cromosómicas crípticas sólo son visibles en un cariotipo de alta resolución. Estos métodos citogenéticos
revelan información acerca de la estructura general del cariotipo y de los reordenamientos cromosómicos,
pero son de difícil interpretación a la hora de valorar puntos de ruptura exactos.(7)
Debe señalarse que en la literatura consultada no existen diferencias cuantitativas en la relación entre uno
y otro género con respecto al diagnóstico de esquizofrenia. El riesgo de desarrollar la enfermedad es similar
para hombres y mujeres, aunque algunos autores refieren que los hombres tienen un riesgo relativo mayor
y un peor pronóstico. (8-11)
Se constató que el 61.1% de los individuos que presentaron mutaciones cromosómicas refirieron historia
familiar positiva de esquizofrenia, lo cual significa que tenían, al menos, un familiar de primer grado
afectado, esto evidencia sustancialmente el componente hereditario presente en la etiología de la
enfermedad y en consecuencia un riesgo de padecerla según el grado de parentesco con el afectado.
Los estudios en familias han permitido separar los subgrupos genéticamente homogéneos que originan la
esquizofrenia, y han contribuido a eliminar los subgrupos de causa no genética, logrando esclarecer los
factores causales que contribuyen a la expresión fenotípica de la enfermedad.
Estos elementos son útiles para considerar que los pacientes que presentaron mutaciones cromosómicas y
que tienen un miembro o más en la familia afectados serían los posibles candidatos para realizar estudios
moleculares en población cubana y con ello precisar si son las mutaciones cromosómicas factores de riesgo
genético a padecer la esquizofrenia.
Entre1992 y 2017, varios autores describen la identificación de mutaciones cromosómicas estructurales en
individuos con esquizofrenia. Estos autores demostraron que los cromosomas que han estado
principalmente involucrados en dichas alteraciones son en orden de mayor a menor frecuencia: 18, 9, 11,
1, X, 22, 21,5, 2, 6, 7, 13, 4, 8, 14, Y, 15, 10, 3, 12 y 17. (8-10) Toyota y cols, en un estudio realizado en
población japonesa a 134 individuos con esquizofrenia, observaron un 4,2% de mutaciones estructurales.
(11)MacIntyre y cols. detectaron una frecuencia de 13.1% de mutaciones cromosómicas, en estudio
realizado en una población taiwanesa de individuos con la enfermedad. (12)
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En los pacientes estudiados en la población cubana la frecuencia de mutaciones cromosómicas
estructurales correspondió a un 9,30 %. De ellas el 6,97 % pertenecieron a alteraciones estructurales
aparentemente balanceadas, específicamente la inversión pericéntrica del cromosoma 9(inv(9)(p11;q13),
la que se identificaron en 19 pacientes. Al analizar la frecuencia de la inversión del cromosoma 9 en los
pacientes estudiados con esquizofrenia y la frecuencia estimada de la inversión en la población en general
(1%), se pudo precisar que existen diferencias estadísticamente significativas entre estas dos proporciones.
Por tal motivo los autores consideran que, a pesar de tratarse de mutaciones aparentemente balanceadas,
deberá investigarse su implicación como posible locus de susceptibilidad a esta enfermedad en la población
cubana. El 2,32 % de los pacientes estudiados presentaron mutaciones cromosómicas estructurales no
balanceadas, las que resultan una evidencia determinante del componente genético de este trastorno
mental.
Las mutaciones no balanceadas tienen una gran variabilidad fenotípica, en estos casos se hizo complejo
establecer una correlación cariotipo-fenotipo, debido fundamentalmente a la edad y al grado de deterioro
físico que tenían los pacientes. (8)
Por la importancia que han demostrado estas alteraciones estructurales en el cariotipo de los pacientes
estudiados se describirán a continuación estos hallazgos por cromosomas y de forma particular en algunos
de los genes que se encuentran cercanos a los puntos de ruptura y sus posibles relaciones o vínculos con
la esquizofrenia. Los cromosomas identificados en relación con la enfermedad en los pacientes estudiados
coinciden con los reportados en la literatura, y en orden de mayor a menor frecuencia son: 9,5, 1, 7, 10 14,
2. Por lo que la descripción se iniciará según el orden de frecuencia encontrado en este estudio.
Cromosoma 9
La deleción 9q13q13.5 identificada en esta investigación en un paciente femenino con esquizofrenia
indiferenciada, corresponde a una alteración cromosómica no balanceada, que también ha sido identificada
por otros autores en poblaciones asiáticas como Kunugi y col. (13)
La deleción 9q13q13.5 involucra aproximadamente 3mb, por lo que por las técnicas de alta resolución se
encuentra próxima a la región 9q21.3, donde se han descritos genes asociados con esquizofrenia.(14) Por
lo que consideramos que estos podrían estar involucrados en el fenotipo del paciente. Situados
específicamente en la región 9q21.3 cercano a los puntos de ruptura de la inversión pericéntrica (p11;q13),
a la región de la heterocromatina constitutiva y a la deleción 9q13;q13.5, existen genes de interés (RORB
– FXN - PTAR 1- PIP5K1B) asociados con esquizofrenia. Es por eso que no se descarta que al estar estos
genes en la proximidad de la región puedan silenciar o intensificar la expresión de estos, que determinan
señales alteradas de expresión como consecuencia de un efecto de posición. (15)
Estos genes participan en el desarrollo del cerebro, activan la vía de señalización de migración de neuronas
y participan también en la remodelación sináptica que están asociados con alteraciones del lenguaje,
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depresión y comportamiento desorganizado.(16) Esto ha sugerido considerar su participación en la
evolución y aparición de la esquizofrenia, debido a una posible disrupción de genes en las regiones
codificantes o reguladoras de los mismos, o incluso a rearreglos submicroscópicos.
Los resultados encontrados son compatibles con estudios previos que identifican alteraciones
cromosómicas en el cromosoma 9 en poblaciones de individuos con esquizofrenia.
Cromosoma 5
El primer paciente con alteración del cromosoma 5, presentó un mosaicismos 46,XX,t (5,9)(q13;p13) [5]
/ 46,XX,inv(9)(p11q13) [5] / 46,XX [30], al parecer balanceado, de tres líneas celulares, es decir distintos
complementos cromosómicos en un mismo individuo. El mosaicismo cromosómico puede presentarse de
forma generalizada y se afectan todos los tejidos como consecuencia de una alteración que se ha producido
en la primera o en la segunda división postcigótica.(17)
Una de las hipótesis de formación de este fenómeno postcigótico en este paciente sería que las alteraciones
estructurales aparentemente balanceadas identificadas sean de novo [t(5;9), inv(9)], y de considerar que
no fue posible realizar cariotipo a los padres del paciente. Una segunda hipótesis sería el mosaicismo
germinal que se produce cuando el óvulo o espermatozoides presentan las alteraciones cromosómicas, se
originan después de la implantación e inicio del desarrollo embrionario, en un pequeño número de
embrioblastos, lo que puede originar discrepancias cariotípicas en distintos tejidos.
La acción de agentes teratógenos en el cultivo in vitro pueden generar alteraciones estructurales, pero la
tendencia es que no siempre aparezca la misma variación, lo que no es el caso del paciente en estudio,
donde siempre se observaron la t (5;9) y la inv (9). No se encontró en la literatura consultada evidencias
que demuestren que la acción de antipsicóticos como el haloperidol y la cloropromazina por más de 16
años pudieran haber contribuido a la aparición de estos mosaicos en la constitución cromosómica del
paciente.
Bassett y cols., en 1985 y 2005, reportaron dos individuos con esquizofrenia paranoide que en estudio
cromosómico presentaron un cariotipo con una translocación (5;14)(q14;q32.3).(18) Ben S. Pickard y cols.,
en una población europea de 100 individuos esquizofrénicos, encontraron una inserción intersticial del
cromosoma 5 dentro del cromosoma 2 y una translocación t(5;6)(p14;q15).(19)
El cromosoma 5 pertenece al grupo B del cariotipo humano, y es uno de los cromosomas en el que se han
replicado hallazgos citogenéticos en pacientes con trastornos mentales. En al menos cuatro estudios de
ligamiento independientes han proporcionados resultados positivos (valores de LOD>1.00), aunque estos
no definieron una región concreta, sino que aparecen resultados positivos en distintas regiones del
cromosoma 5.(20)
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En los estudios de ligamiento se obtuvieron resultados positivos, los que se han utilizado con un conjunto
de marcadores RFLP (polimorfismos en las longitudes de los segmentos de restricción), que detectaron
cambios en las secuencias de actuación de las enzimas de restricción, y que se utilizan para detectar
cambios en poblaciones grandes.(19,20) Estos marcadores están localizados en el cromosoma 5 en la región
5q11-12, y en ellos se obtuvieron valores de LOD de 2,5. (19,20)Sin embargo, la región que parece tener
más posibilidades de estar relacionada con la esquizofrenia es la región 5q33, en la que varios autores
relacionan el descubrimiento del gen EPSIN 4. Este gen codifica proteínas que pertenecen a una clase que
contiene el denominado Dominio ENTH (dominio homólogo epsin N-terminal). Esta secuencia de la
proteína se encuentra conservada evolutivamente, y está relacionada con otras que intervienen en la
formación de vesículas asociadas a clatrina, y que por lo tanto tienen un papel muy importante en los
mecanismos de transporte celular, ya que aportan estabilidad a las vesículas e intervienen también en la
vía de activación de señales y la migración de neuronas. (19,20)
Una de las proteínas codificadas por el gen EPSIN 4 es la endoprotina. Se aisló por primera vez en el
cerebro de la rata, y aparece en gran concentración en las vesículas de los neurotransmisores. Aunque no
se conoce del todo su función, parece estar relacionada con los procesos de reciclaje y almacenamiento de
los neurotransmisores. (19,20) La región 5q13, en la que se encuentra involucrada la translocación
identificada en esta investigación, al estar cercana a los puntos de ruptura, donde está reportado el gen
EPSIN 4, por efectos submicroscópicos e incluso por efecto de posición desencadenaría trastornos
neurobiológicos. Estos hallazgos apoyaría la hipótesis de que un fallo en los neurotransmisores podría ser
la causa de la relación entre la alteración del gen y la aparición de la enfermedad. Por lo que, al ser los
neurotransmisores sustancias químicas que modifican o provocan impulsos nerviosos en una sinapsis, una
alteración en las vesículas sinápticas puede resultar en un fallo en la transmisión del impulso nervioso, y a
largo plazo esto, sumados a los factores ambientales, pudieran conducir a la aparición de la enfermedad.
La duplicación 46,XY, dup (5)(p13.1p13.3) mutación cromosómica no balanceada, identificada en el
segundo pacientes, al parecer se trata de una trisomía parcial por duplicación. Dicha alteración es la causa
de un síndrome cromosómico que determina el fenotipo caracterizado por la duplicación 5p (región
crítica): dolicocefalia o escafocefalia, con macrocefalia, cara ovalada alargada, epicanto, filtrum alargado,
paladar ojival, macroglosia, orejas displásicas, y de implantación baja y cuello corto, micrognatia, dedos
largos y se acompaña de severa discapacidad intelectual. Estas dismorfias craneofaciales no se
evidenciaron claramente en el fenotipo del paciente, se sugiere que por la edad y el deterioro físico que
sufren estos pacientes son enmascaradas estas dismorfias, no obstante, es indiscutible la importancia de
esta alteración no balanceada en este síndrome genético y su expresión en la esquizofrenia.
Asociado a este cromosoma, Bassett y cols. realizaron un estudio en una familia con antecedentes
psiquiátricos de trastornos mentales e identificaron dos individuos masculinos con esquizofrenia
paranoide, que en el resultado del estudio citogenético presentaron en su constitución cromosómica un
material extra en el brazo largo del cromosoma 1. Los restantes cromosomas se presentaban normales. En
estudios de citogenética molecular se demostró posteriormente que el material extra correspondía a
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segmentos del brazo corto del cromosoma 5, por lo que evidenciaba una trisomía parcial del cromosoma
5. (19)
Estos hallazgos en la población cubana contribuyen a confirmar el gran interés e importancia de este
cromosoma como candidato para futuros estudios, al verse involucrado en una duplicación en el brazo
corto de cromosoma 5,y en una translocación (5q13).
Cromosoma 1
La inversión pericéntrica inv(1)(p12;q21), identificada en un paciente masculino, es una alteración del
cromosoma 1, con dos puntos de ruptura especialmente importantes por su relación con genes involucrados
con la esquizofrenia, ya que estos participan en el establecimiento de patrones de formación de tejidos y
órganos, durante el desarrollo embrionario. En esta región se encuentra el gen NOS1AP que codifica para
una proteína relacionada con la neurotransmisión del glutamato, involucrado a su vez con la fisiopatología
de la esquizofrenia.(21) En esta inversión pericéntrica (mutación cromosómica estructural aparentemente
balanceada), es recomendable seguir la historia familiar con la elaboración de un amplio árbol genealógico,
tan detallado como sea posible para precisar la presencia de esta lesión en los miembros de la familia, asi
como manifestaciones clínicas de esquizofrenia.
Los loci de susceptibilidad en el brazo largo del cromosoma 1 fueron encontrados por análisis de
ligamiento, y están fuertemente asociados con los marcadores DIS1653-DSI679 en la región q21-22.(22)
Klar y cols. encontraron evidencias de asociación alélica, en la zona de la heterocromatina de la región
q21.1-23 del cromosoma 1, lo que reitera una posible susceptibilidad de locus en este cromosoma. Del
mismo modo estos autores observaron en su estudio una paciente con una deleción 1q21 en tres metafases
de 20 observadas, por lo que concluyen que la región 1q21 podría jugar un papel importante en la
patogénesis de la esquizofrenia.(22)
Ben y cols., por su parte, reportan un caso de un paciente con esquizofrenia con una inversión pericéntrica
en el cromosoma 1 (p15.2q21.3) y su madre también portadora de la misma inversión y rasgos típicos de
esquizofrenia.(19) Este cromosoma resulta un interesante candidato para mapear loci de predisposición a
esquizofrenias ubicados en las regiones 1p21 a 1p23, 1q21, 1q23 a 1q36, 1q42 y 1q44
En la paciente con esquizofrenia paranoide y cuya constitución cromosómica mostró un cariotipo
46,XX,der (7)t(1;7)(p22;q22), lo que se trata en una alteración cromosómica estructural no balanceada,
presente en los síndromes cromosómicos, que originan una trisomía parcial 1p22 y monosomía parcial
7q22. En esta enferma, la edad y la pérdida de la historia pediátrica pudo haber interferido en la
correlación cariotipo fenotipo, por lo que se debe tener en cuenta, que este síndrome también puede
presentar un fenotipo asociado a trastornos mentales, específicamente a esquizofrenia.
En el cromosoma 1 se han identificado alrededor de 23 genes relacionados con susceptibilidad y/o etiología
de la esquizofrenia. DISC1 y DISC2 (disrupted in schizophrenia 1 and 2), aún hoy son considerados genes
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de riesgo para la esquizofrenia. Están situados en el punto de ruptura de una translocación balanceada entre
los cromosomas 1 y 11, y fueron identificados en una gran familia escocesa con esquizofrenia, trastorno
esquizoafectivo, y otras enfermedades mentales graves. El locus se ha involucrado en la enfermedad en
otras poblaciones. DISC1 codifica una proteína multifuncional que influye en el desarrollo neuronal y en
la función del cerebro adulto e incluyen la arquitectura de migración neuronal, el transporte intracelular y
la transmisión sináptica, interactúa con la fosfodiesterasa 4B (PDE4B), que inactiva el AMP cíclico, un
segundo mensajero implicado en el aprendizaje, la memoria, y el estado de ánimo.(23)
Zhang y cols., mediante estudios epigenéticos, reportan el gen ADSS que codifica para la enzima adenil
succianato sintetasa, como un gen de susceptibilidad a la esquizofrenia, que está presente en la población
china, el mismo está localizado en el cromosoma 1.(24) Comozzato y Quirino reportan un paciente
masculino de 18 años con historia de retraso mental moderado, dismorfias físicas (clinodactilia, epicanto)
con presencia de alucinaciones, comportamiento agresivo, lenguaje desorganizado, en el que se presenta
esquizofrenia. Al realizar estudio citogenético se identificó una translocación balanceada entre el
cromosoma 1 y el 4 t(1;4) (p21;p14). Sin embargo, al realizar estudio citogenético a los padres no se
contactó dicha translocación. Los loci 1p22 y 4p14 se han considerado regiones de interés para las
investigaciones genéticas de la esquizofrenia y en los trastornos relacionados con la discapacidad
intelectual. (25)Gordon y cols. describen un caso con una translocación recíproca t(1;4)(p22;q21.3) en un
individuo con esquizofrenia, autismo y retraso mental.(26)
Además, el cromosoma 1, también está implicado en translocaciones balanceadas con el cromosoma 11,
t(1;11) (q42;q14), t(1;11)(q42;q14.3), t(1;11)(q43;q21). Además estudios de ligamiento han confirmado
que cerca de la región 1q42.1 existen puntos de ruptura involucrados en la translocación. Entre otras
translocaciones reportadas están la t(1;4)(p21;p14) y la t(1;7)(p22;q21.3), que se describen como regiones
interesantes para investigaciones genéticas sobre la esquizofrenia, asi como otros trastornos psicóticos.
En la región 1p22 se identifican genes asociados con la esquizofrenia y la psicosis, entre ellos (PTGFRN,
PHGDH, NOTCH2, KCNN3). A continuación, se analizan las funciones de estos genes:(27)
PTGFRN: se trata de un gen regulador negativo del receptor de prostaglandina F2, codifica para una
proteína que se expresa en el cerebro y cumple la función de unión del receptor a la prostaglandina F2.
PHGDH: este codifica la enzima que interviene en la síntesis de la L-serina. Esta enzima necesita el
cofactor NAD/NADH en su actividad. La mutación que se ha identificado en el gen es el cambio de valina
en la posición 490 a metionina
NOTCH2: codifica para una proteína transmembrana de tipo 1 de la familia NOTCH, actúa como unión
entre las células. Se ha identificado esta función en células del cerebro, corazón y el hígado.
KCNN3: interviene en la hiperpolarización de las neuronas, mediada por la activación de canales de
potasio, codifica una proteína transmembrana que se activa con el calcio. Posee dos regiones de
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repeticiones CAG la cual se estima que incrementa la susceptibilidad a la esquizofrenia y/o trastorno
bipolar.
Miranda y cols. reportan una translocación cromosómica t(1;7)(p22;q22), en un individuo con
esquizofrenia paranoide de inicio en la niñez, lo cual podría ser el reflejo de un grave trastorno en el
neurodesarrollo.(28) Uno de los genes involucrados en el fenotipo de la esquizofrenia es RELN, ubicado en
la región 7q22 que codifica una glicoproteína llamada relina involucrada en la migración de neuronas al
hipocampo y la corteza durante el neurodesarrollo. Los hallazgos que respaldan su papel en la enfermedad
son la expresión disminuida de esta proteína en el cerebro de los individuos con esquizofrenia.(28)
Cromosoma 7
La duplicación dup(7)(q21q23), se trata de una alteración cromosómica estructural no balanceada presente
en un paciente masculino con esquizofrenia paranoide. La misma se debe tener en cuenta por su posible
vínculo con la fisiopatología de la esquizofrenia ya que la duplicación identificada involucra la región
donde se encuentra ubicado el gen RELN (gen candidato para la enfermedad, en estudio), involucrado en
la migración de neuronas al hipocampo y a la corteza durante el neurodesarrollo.
Una hipótesis puede explicar, que por efecto de posición existiría una sobreexpresión del gen por la
duplicación de la región y de esta forma se inhibe el proceso de migración de neuronas al hipocampo, lo
que justifica el comportamiento desorganizado de los individuos con esquizofrenia. Se han descrito
alteraciones en la formación del hipocampo, la corteza prefrontal y en el globo pálido del cerebro, que
provocarían síntomas negativos (pérdida de función ejecutiva, planificación y memoria), y afectación de
la vía mesocortical del cerebro.(24)
Miranda y cols. sugieren la presencia de posibles loci de susceptibilidad para esta enfermedad, localizados
especialmente en la región 7q21-22.(28) Mientras que, las mutaciones estructurales que involucran a este
cromosoma, están asociadas con translocaciones, como la translocación recíproca t(1;7)(p22;q21.3) y la
t(7;8)(p12;p23) reportada por Zhang y cols. en un caso de esquizofrenia indiferenciada.(29)
Cromosoma 14 y 21
Estos cromosomas han estado implicados principalmente en translocaciones robertsonianas entre los
cromosomas 13 y 21 respectivamente, asi como las recíprocas con el cromosoma 18.
Toyota y cols. reportan la translocación robertsoniana 45,XY, der(14;21)(q10;q10) en un hombre de 50
años con esquizofrenia paranoide y dos hermanos con trastornos psiquiátricos con una translocación
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recíproca entre los cromosoma 13 y 14.(11) Fulginitti y cols. detectaron translocaciones donde había varios
cromosomas autosómicos involucrados y entre ellos el cromosoma 14.(30)
Sánchez reporta un individuo de sexo masculino con síndrome esquizoide portador de una inversión
pericéntrica en cromosoma 14. El estudio de la familia demostró una tía y una prima con una inversión y
también con diagnóstico de trastornos mentales.(31)
Smith y cols. reportan relación del cromosoma 21 con la esquizofrenia residual, e identificaron una
translocación: t(18;21) (p11.1;p11.1).(31)
Se ha mostrado, que las anomalías cromosómicas por exceso de material genético tienen una importante
repercusión clínica con diferentes afectaciones orgánicas que varían en las distintas mutaciones
cromosómicas. En general, las mutaciones cromosómicas estructurales por exceso, afectan con mayor
frecuencia al área craneofacial y extremidades, aunque el resto de las estructuras también van a aparecer
afectadas con mayor o menor frecuencia en cada tipo de alteración cromosómica. Sin embargo, la mayor
dificultad para este tipo de estudios es la baja frecuencia con la que se observan dichas alteraciones
cromosómicas, las diferencias en el tamaño de estas y su efecto morfológico. La experiencia clínica y la
revisión de la literatura, consideran que la existencia de una alteración estructural de cualquier cromosoma
puede producir un cuadro clínico severo, mórbido y de muy mal pronóstico.
Por técnicas de citogenética convencional no se logró definir el origen de las adiciones en los cromosomas
14 y 21. Para encontrarlas son necesarias las técnicas de citogenética molecular, como las de hibridación
genómica comparada, las que permiten identificar deleciones y duplicaciones en todo el genoma y con ello
precisar el origen del fragmento adicionado. Estas técnicas contribuirían a definir la constitución
cromosómica del paciente y las regiones de interés involucradas para la búsqueda de genes asociados a la
enfermedad.
Estos hallazgos sustentan la teoría de la existencia de factores de susceptibilidad para la esquizofrenia,
además que algunos rasgos fenotípicos coexisten como: problemas del aprendizaje y otros dismorfismos.
Cromosoma 10
La duplicación (p12.1p12.3) del cromosoma 10 estuvo involucrada en este estudio en dos pacientes, la
aplicación de técnicas moleculares como M-FISH y CGH permitiría precisar las regiones implicadas en
este desequilibrio cromosómico y con ello continuar la búsqueda de regiones de interés con posible
susceptibilidad a la esquizofrenia.
En estudio de ligamiento en el cromosoma 10 Rees y cols. encontraron ligamiento con los marcadores
D1051423 y D105582 asociados con la esquizofrenia. (32) No se encontró en la literatura reporte de esta
alteración cromosómica estructural no balanceada en relación con la esquizofrenia. No obstante, podría
considerarse este cromosoma entre los candidatos a futuros estudios en la población cubana.
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Este estudio citogenético permitió replicar resultados obtenidos en otras poblaciones, lo que resulta
importante para aportar conocimientos sobre la fisiopatología de la esquizofrenia. Además se identificaron
en estos pacientes mutaciones cromosómicas que nunca han sido reportadas en la literatura científica, como
las duplicaciones en los cromosomas 5, 7 y 10, adiciones en los cromosomas 14 y 21, y translocaciones
entre los cromosomas 5 y 9.
Esta investigación en Cuba, introdujo una nueva dimensión en el estudio y comprensión del papel de los
cambios cromosómicos y su implicación en la génesis de la esquizofrenia, por lo que en un futuro próximo
la citogenética, la biología molecular y la psiquiatría deben trabajar integradamente con el fin de encontrar
un mayor número de regiones genómicas que puedan ser candidatas de tener actividad en estos trastornos.
Además, se ha logrado una mejor caracterización genético-clínica de la esquizofrenia en los individuos
enfermos y han establecido comparaciones que replican los estudios realizados en otras poblaciones. En
el estudio realizado, se identificaron mutaciones cromosómicas estructurales descritas por primera vez en
la literatura científica con posible asociación con la esquizofrenia.
La presencia de aberraciones cromosómicas estructurales no balanceadas, resultan una contundente
evidencia del componente genético de esta compleja enfermedad mental, y la pertinencia de tener en cuenta
estudios citogenéticos, cuando se observen evidencias de deficiencias cognitivas y signos dismórficos
propios en pacientes con esquizofrenia. Esto permitirá avanzar en la comprensión de las bases biológicas
de las mutaciones cromosómicas estructurales de los cromosomas humanos.
Los resultados permiten el diseño de estudios moleculares específicos que busquen localizar el o los genes
involucrados en la génesis de la enfermedad, ahorrar tiempo y recursos. Pues permite trazar un algoritmo
que aborde, en primer lugar, las regiones cromosómicas localizadas en este estudio, por lo que se
recomienda para próximos estudios emplear las técnicas de citogenética molecular, específicamente las
técnicas de hibridación genómica comparada para identificar con mayor precisión el origen de las
adiciones y duplicaciones identificadas en las regiones cromosómicas de interés.
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Conflicto de intereses
Los autores no declaran conflicto de interés.
Contribución de autoría
Conceptualización: Enny Morales Rodríguez, Beatriz Marcheco Teruel, Antonio Caballero Moreno.
Revisión bibliográfica, diseño metodológico y análisis e interpretación de los resultados, procesamiento
estadístico.
Análisis formal:
Antonio Caballero, aplicación del Sistema SCAM.
Giselle Monzón Benítez, confección de historia clínica genética, confección de árboles genealógicos.
Luanda Maceira Rosales, procesamiento de muestras biológicas para la obtención de cromosomas
siguiendo los Procedimientos Normalizados de Operación estandarizados en el laboratorio.
Enny Morales Rodríguez. confección de historia clínica genética, confección de árboles genealógicos,
procesamiento de muestras biológicas para la obtención de cromosomas, Estudio citogenético.
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Metodología: Enny Morales Rodríguez.
Administración del proyecto: Enny Morales Rodríguez, Beatriz Marcheco Teruel.
Visualización: Enny Morales Rodríguez.
Redacción–borrador original: Enny Morales Rodríguez. Dra. Giselle Monzón Benítez, Antonio
Caballero Moreno.
Redacción–revisión y edición: Enny Morales Rodríguez, Beatriz Marcheco Teruel,
Conflicto de Interés: Los autores no declaran conflicto de interés.
