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Revista del Hospital Psiquiátrico
de La Habana
Volumen 19 | Nº 2 | Año 2022 ISSN: 0138-7103 | RNPS: 2030
_____________________________________________
Artículo original
Variantes cromosómicas en individuos con esquizofrenia en la
población cubana
Chromosomal variants in individuals with schizophrenia in the Cuban
population
Enny Morales Rodríguez
1
Beatriz Marcheco Teruel
1
Antonio Caballero Moreno
2
Giselle Monzón Benítez
1
Luanda Maceira Rosales
1
Anduriña Barrios Martínez
1
1
Centro Nacional de Genética Médica. La Habana, Cuba.
2
Hospital General Docente Enrique Cabrera. La Habana, Cuba.
Recibido: 19/7/2022
Aceptado: 2/8/2022
RESUMEN
Introducción: La esquizofrenia es un trastorno mental afecta al 1 % de la población en
general y tiene una heredabilidad del 80 %. El estudio de esta enfermedad sustenta la
evidencia de causas genéticas, que involucran la interacción de múltiples genes, lo cual
representa una forma compleja de herencia. La identificación de regiones cromosómicas
e incluso variantes cromosómicas con posible asociación con la enfermedad continúan
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siendo herramientas importantes para la búsqueda de genes de susceptibilidad que
codifican primordialmente para proteínas involucradas en diferentes funciones
cerebrales, por lo que las investigaciones genéticas sobre la esquizofrenia han
contribuido notablemente a la determinación de su fisiopatología.
Objetivo: Identificar variantes cromosómicas con posible asociación con la
esquizofrenia en individuos de la población cubana.
Métodos: Se realizó un estudio descriptivo, transversal, del tipo serie de casos. La
muestra estuvo conformada por 301 individuos con diagnóstico de esquizofrenia. Por el
tipo de estudio se utilizó la técnica de cultivo de linfocitos en alta resolución
estandarizada en el laboratorio del Centro Nacional de Genética Médica de Cuba.
Resultados: Se identificaron 32 pacientes con variantes cromosómicas, una
correspondiente a la inversión pericéntrica del cromosoma 1(inv(1)(p12q21), cuatro
pacientes con variantes en los cromosomas acrocéntricos específicamente de los
cromosomas 13 y 14, un individuo con variante en el cromosoma 16 y 26 individuos con
heteromorfismos del cromosoma 9.
Conclusiones: La identificación de variantes polimórficas proporciona un nuevo enfoque
para investigaciones dirigidas a la búsqueda de marcadores citogenéticos que permitan
delinear susceptibilidad genética en familias de pacientes con esquizofrenia en la
población cubana.
Palabras clave: esquizofrenia; citogenética; variantes cromosómicas.
ABSTRACT
Introduction: Schizophrenia is a mental disorder that affects 1% of the general
population and has a heritability of 80%. The study of this disease supports the evidence
of genetic causes, which involve the interaction of multiple genes, which represents a
complex form of inheritance. The identification of chromosomal regions and even
chromosomal variants with a possible association with the disease continue to be
important tools for the search of susceptibility genes that code primarily for proteins
involved in different brain functions, so that genetic research on schizophrenia have
notably contributed to the determination of its pathophysiology. The aim of this study
was to identify chromosomal variants with possible association with schizophrenia in
individuals of the Cuban population.
Methods: A cross-sectional descriptive study of the case series type was carried out,
the sample consisted of 301 individuals diagnosed with schizophrenia. Due to the type
of study, the standardized high-resolution lymphocyte culture technique was used at
the Laboratory of the National Center for Medical Genetics of Cuba.
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Results: Thirty-two patients with chromosomal variants were identified, one
corresponding to the pericentric inversion of chromosome 1 (inv(1)(p12q21), four
patients with variants in the acrocentric chromosomes specifically of chromosomes 13
and 14, one individual with a variant in chromosome 16 and 26 individuals with
chromosome 9 heteromorphisms.
Conclusions: Identification of polymorphic variants provides a new approach for
research aimed at the search for cytogenetic markers that allow delineating genetic
susceptibility in families of patients with schizophrenia in the Cuban population.
Keywords: Schizophrenia; Cytogenetics; Chromosomal Variants.
Introducción
La esquizofrenia es un trastorno mental que se caracteriza por ser una alteración
sostenida de varios aspectos del funcionamiento psíquico del individuo, principalmente
de conciencia de la realidad, y una desorganización neuropsicológica más o menos
compleja, en especial de las funciones ejecutivas que lleva a una dificultad para
mantener conductas motivadas y a una significativa disfunción social.
(1,2,3)
Es una enfermedad común, severa y discapacitante, con una frecuencia de
aproximadamente 1 % a nivel mundial.
(4)
El diagnóstico de este trastorno mental ha sido una cuestión polémica durante largo
tiempo, y ofrece grandes dificultades en la práctica asistencial e investigativa. Se basa
en la cuidadosa observación de signos, síntomas y en la exploración metódica del cuadro
clínico. No existen pruebas de laboratorio, ni exámenes de imágenes que ayuden a
establecer el diagnóstico como no sea para descartar otras patologías.
(5,6)
Estudios epidemiológicos sobre esta enfermedad reportan sistemáticamente que es un
problema de salud pública de primera magnitud en todo el mundo, ya que cada año se
diagnostican aproximadamente más de dos millones de casos nuevos.
(7)
La heredabilidad de la enfermedad se ha estimado en un 80 %. Al ser una entidad
multifactorial, hace parte de los desórdenes psiquiátricos de gran heterogeneidad y
etiología genética, lo cual representa un modo de herencia compleja y por ellos los loci
específicos no han sido identificados en su totalidad.
(8)
Hasta la fecha se han reportado 967 genes y 8525 polimorfismo mediante un extenso
estudio de asociación.
(9)
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Los marcadores citogenéticos y moleculares han permitido conocer un gran número de
aberraciones cromosómicas en individuos con esquizofrenia, que involucran tanto
cromosomas autosómicos como sexuales.
(9)
La identificación de estas aberraciones puede constituir una herramienta útil en la
localización de genes asociados al origen de dicha enfermedad.
Al realizar un estudio citogenético, en ocasiones, pueden detectarse algunas variaciones
apreciables en la morfología de los cromosomas sin que el fenotipo del paciente se
encuentre afectado. Estas variaciones son conocidas como heteromorfismos o variantes
cromosómicas y se encuentran presentes en regiones cromosómicas microscópicamente
visibles, donde el tamaño, la morfología y las propiedades en la coloración pueden
diferir entre cromosomas homólogos. Algunos de los heteromorfismos que suelen
aparecer con más frecuencia se hallan en las regiones heterocromáticas de los
cromosomas 1, 9, 16 y Y, al igual que en los satélites y tallos de cromosomas
acrocéntricos.
(10)
El propósito de esta publicación está dirigido a mostrar la presencia de variantes
cromosómicas en individuos con esquizofrenia en la población cubana y su posible
asociación con este trastorno mental.
Métodos
Se realizó un estudio descriptivo transversal, del tipo serie de casos. Se aplicó un
cuestionario semiestructurado que aborda la edad de comienzo, la sintomatología, el
curso de la enfermedad, la duración de los episodios psicóticos y diferentes variables
clínicas relacionadas con la enfermedad como instrumento para el sistema de
evaluación psicopatológica (SCAN, por sus siglas en inglés), el cual se encuentra validado
por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
(11)
Se empleó un instrumento clínico-genético para la recogida de datos adecuados a las
características de la investigación.
Teniendo en cuenta el carácter multifactorial de la esquizofrenia, se exploró la
presencia de trastorno mental en los familiares de los casos. A partir de la información
referida, se conformaron los árboles genealógicos hasta tres generaciones, para lo cual
se utilizó el programa Cyrillic (Versión 2.1).
El universo de estudio estuvo conformado por todos los individuos con esquizofrenia
evaluados por el proyecto Localización de marcadores genéticos de susceptibilidad
asociados al origen de la esquizofrenia en la población cubana.
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La muestra fue tomada de forma aleatoria, quedando conformada por 301 pacientes
con esquizofrenia de diferentes hospitales psiquiátricos y de hospitales clínicos
quirúrgicos con servicio de psiquiatría del país.
Todos los pacientes cumplieron los criterios de selección empleados.
Criterios de inclusión: Individuos que tras ser entrevistados utilizando el Sistema SCAN
fueron clasificados como pacientes con esquizofrenia mediante los criterios del DSM-IV-
TR,
(13)
y sus representantes legales consintieron en que participaran en el estudio.
Criterios de exclusión: Individuos con más de una enfermedad psiquiátrica o individuos
con discapacidad intelectual en los que no fuera posible obtener respuestas en la
aplicación del SCAN.
Por el tipo de estudio y por la necesidad de obtener cromosomas más extensos (nivel de
resolución mayor de 500 bandas), fue necesario utilizar el cultivo de alta resolución con
el objetivo de obtener cromosomas prometafásicos. Para ello se utilizó la técnica de
cultivo de linfocitos en alta resolución estandarizada en el laboratorio del Centro
Nacional de Genética Médica de Cuba.
Se observaron 20 metafases al microscopio óptico (Olympus BX-51). En caso de
identificar algún tipo de aberración se analizaron 10 metafases adicionales. Para
establecer el mosaicismo se tuvo en cuenta el 15 % de células estudiadas (5 o más células
en 30).
La captura de las imágenes se logró utilizando el microscopio óptico acoplado a un
sistema de cámaras de alta sensibilidad y un analizador computarizado de imágenes
digitales dotado de un software específico para el análisis cromosómico (Cytovision) de
Apply Imagen.
La descripción de los cariotipos se realizó siguiendo las instrucciones descritas por
Sistema Internacional para la Nomenclatura en la Citogenética Humana (An
International Systemfor Human Cytogenetic Nomenclature. ISCN).
(14)
Los resultados fueron llevados a una base de datos en Microsoft Office Excel 2010 y la
interpretación de los mismos se realizó utilizando las técnicas de estadística descriptiva
como frecuencias y porcentajes, mediante diseño de tablas. Además, se utilizó la
prueba de hipótesis de diferencias de proporciones para comparar las proporciones de
individuos que tenían determinada característica, lo cual permitió construir intervalos
de confianza y realizar un contraste sobre su posible valor bajo el supuesto de que el
estadístico de esta diferencia siguiera una distribución normal utilizando para ello
Epidat 3.1.
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Consideraciones éticas
Este estudio se realizó en concordancia con lo establecido en la Declaración de Helsinki,
en su versión correspondiente a la Asamblea General de Edimburgo en el año 2013.
(12)
Todos los tutores legales de los pacientes brindaron su consentimiento para participar
en el estudio, cumpliendo con los procedimientos éticos establecidos en una
investigación científica.
Resultados
En este estudio de un total de 301 individuos con esquizofrenia, 113 correspondieron a
individuos del género femenino para un 37,5 % y 188 a género masculino representando
el 62,5 %. La aparición de variantes cromosómicas es relevante en este grupo de
individuos, en el cual se identificaron 32 variantes, lo que representó un 10,63 %. La
tabla 1 muestra las diferentes variantes encontradas y su frecuencia en cuanto a género.
Tabla 1 – Variantes cromosómicas en individuos con esquizofrenia
Variantes cromosómicas
HF
Sexo
Frec.
absoluta
F
M
46, XY, inv(1)(p12q21)
+
0
1
1
46,XX, inv (9) (p11q13)
+
7
0
7
46,XY, inv (9) (p11q13)
+
0
12
12
46,XY,9qh+
+
0
1
1
46,XX,9qh+
+
6
0
6
46,XX,14 STK
+
1
0
1
46,XX,14 STK
+
1
0
1
46,XY,14STK
+
0
1
1
46,XX,13STK
+
0
1
1
46,XY,16qh+,16qh+
+
0
1
1
Total
15
17
32
HF: Historia Familiar.
Hay que destacar que el heteromorfismo del cromosoma 9 ha sido la variante más
identificada en este estudio. La tabla 2 muestra la frecuencia de la inversión
pericéntrica del cromosoma 9 por género. Se muestran en el estudio diferencias
significativas que evidencien que esta inversión es más frecuente en mujeres que en
hombres, algo similar ocurre con la elongación de la zona heterocromática de dicho
cromosoma, en la que tampoco se observan diferencias en cuanto a la aparición por
género.
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Tabla 2 – Frecuencia del heteromorfismo del cromosoma 9 en cuanto a género
Total
%
Femenino
Masculino
Z
p
Diferencia de
proporciones IC 95 %
N
%
N
%
Inversión del 9
19
6,31
8
7,09
12
6,38
0,2442
0,8071
-0,065 − 0,065
Aumento de la región
heterocromática
7
2,35
1
0,92
6
3,20
NV
NV
Prueba de hipótesis para una proporción y diferencia de proporciones.
Estadígrafo: Z Valor: p = 0,8071
HF: Historia Familiar
La prueba de hipótesis para la diferencia de proporciones con intervalo de confianza de
95 % permitió obtener valores de Z = 0,2442 y p = 0,8071, lo que mostró que no existen
diferencias significativas entre géneros.
En estudios previos realizados en Cuba, se ha podido determinar la frecuencia estimada
de la inversión pericéntrica del cromosoma 9 en la población, para ello se tuvo en cuenta
los pacientes con discapacidad intelectual, fallas reproductivas, alta talla, que se
realizaron estudio cromosómico en el laboratorio de citogenética del Centro Nacional
de Genética Médica en el periodo comprendido entre los años 2005-2019.
Se realizó una comparación entre la frecuencia de la inversión del cromosoma 9 en los
individuos estudiados con esquizofrenia y la frecuencia estimada de los pacientes con
criterios de estudios cromosómicos estudiados en el Centro Nacional de Genética.
Este análisis demostró que existen diferencias estadísticamente significativas entre
estas dos proporciones, los valores de Z = 7,5255 y p = 0,0000 para intervalos de
confianza de 95 % de (0,023-0,082), tales resultados llevaron a considerar que, a pesar
de tratarse de variantes cromosómicas, deberá investigarse su implicación como posible
locus de susceptibilidad a esta enfermedad, región de interés que podría estar
localizada en uno de los puntos de ruptura de dicho cromosoma (Tabla 3).
Tabla 3 – Comparación de la frecuencia estimada de la inversión pericéntrica del cromosoma 9
en pacientes con criterios de estudios citogenéticos y la frecuencia de la inversión en
individuos con esquizofrenia
N
Inversión 9
%
Z
p
Diferencia de
proporciones
IC 95 %
Pacientes con indicación de estudios
citogenéticos en sangre periférica
9550
40
0,41
7,5255
0,0000
0,023 − 0,082
Individuos con Esquizofrenia
301
19
6,31
Base de datos laboratorio de citogenética del CNGM años 2005-2019.
Prueba de hipótesis para una proporción y diferencia de proporciones.
Estadígrafo: Z Valor: p
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Discusión
Los polimorfismos en citogenética son variantes morfológicas en algunos segmentos
cromosómicos y son considerados aparentemente normales en la población en general,
sin que esto repercuta en una patología específica. Estas variantes morfológicas se
expresan en el tamaño de la heterocromatina de los cromosomas 1, 9, 16 y en los
acrocéntricos (13, 14, 15, 21, 22 e Y).
(15)
En la población en general la ocurrencia de la variante cromosómica del cromosoma 1
se reporta con el 0,6 %, y es una de las más frecuentes.
(16)
Este cromosoma resulta un
interesante candidato para mapear loci de predisposición a esquizofrenias ubicados en
las regiones 1p21 a 1p23, 1q21, 1q23 a 1q36, 1q42 y 1q44. Los loci de susceptibilidad
en el brazo largo del cromosoma 1 fueron encontrados por análisis de ligamiento, y
están fuertemente asociados con los marcadores -DSI679 en la región q21-22.
(16)
Kalz y otros
(17)
encontraron evidencias de asociación alélica, en la zona de la
heterocromatina de la región q21.1-23 del cromosoma 1 lo que reitera una posible
susceptibilidad de locus en este cromosoma. Del mismo modo, estos autores
identificaron una paciente con una deleción 1q21 en tres metafases de 20 observadas,
por lo que concluyen analizando que la región 1q21 podría jugar un papel importante
en la patogénesis de la esquizofrenia.
(17)
La inversión identificada en la población
cubana se encuentra ubicada en la región heterocromática del cromosoma 1 y coincide
con la región identificada por Kalz y otros. Este hallazgo orienta la posible
susceptibilidad de locus en este cromosoma y su aporte en el conocimiento en la
fisiopatología de la enfermedad.
Los cromosomas acrocéntricos de los grupos G y F del cariotipo humano poseen unas
pequeñas masas de cromatina unidas a sus brazos cortos por las constricciones
secundarias (a modo de tallos) que se denominan satélites. Estos tienen un contenido
genético codificante del ADN ribosómico, que en el nucléolo intervendrá en la síntesis
de ribosomas. Hasta el momento no se correlacionan efectos fenotípicos significativos
y los satélites en esos cromosomas.
(18)
En la literatura las frecuencias de las variantes cromosómicas en los cromosomas de
estos grupos están reportadas del 5 al 11 % de la población en general.
(18)
Los autores
consideran que a pesar de ser la frecuencia de variantes cromosómicas en este estudio
similar a la frecuencia reportada en la población en general, se pueden incluir estas
regiones cromosómicas como candidatas en futuros estudios moleculares en individuos
con esquizofrenia de la población cubana.
De los cromosomas no acrocéntricos, el cromosoma 9 presenta la mayor cantidad de
variaciones morfológicas. Estas variantes incluyen: 9qh+ (mayor cantidad de
heterocromatina en el brazo largo del 9), 9qh- (menor cantidad de heterocromatina en
el brazo largo del 9), 9ph también denominado inv. (9) (p11q13) (se refiere a que la
heterocromatina que se sitúa en el brazo corto de dicho cromosoma y se encuentran
aproximadamente en el 1,5 % de la población general.
(19)
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Durante mucho tiempo el rol de la heterocromatina en el genoma humano fue
desconocido, ya que variaciones en dicha región son calificadas clínicamente no
significativas; es decir, se consideran variantes “aparentemente” normales en la
población general, que pueden ser transmitidas a la descendencia o aparecer de novo.
Sin embargo, su estudio detallado en poblaciones con fallas reproductivas, trastornos
mentales y trastornos del neurodesarrollo, sigue siendo discutido y controversial.
(20)
Se conoce que la región pericéntrica del cromosoma 9, situada entre las regiones 9p11-
12 y 9q11-12/13, es rica en heterocromatina en la que abundan repeticiones de ADN
satélite. La secuenciación del ADN y la cartografía del cromosoma 9 ha permitido
demostrar que este cromosoma es estructuralmente muy polimórfico y contiene la
región más larga de heterocromatina que existe en los seres humanos.
(20)
La secuencia de la eucromatina comprende 109 044 351 pares de bases y representa
más del 99,6 % de la región pericentromérica. Existen 95 genes en este cromosoma
reportados hasta el momento como asociados a enfermedades, entre las que se
encuentran los relacionados con trastornos neurodegenerativos de herencia autosómica
recesiva.
(20,21)
Son varios los autores que reportan presencia de los heteromorfismos en
individuos con esquizofrenia.
(22,23,24,25,26)
En esta investigación en la población cubana se identificaron 26 individuos con
heteromorfismos del cromosoma 9 (26/301 = 9,0 %), 19 inversiones de la zona
heterocromáticainv(9)(p11q13) (19/301 = 6,31 %) y 7 con aumento de la región
heterocromática 9qh+ (7/301 = 2,35 %).
Kunugi y otros,
(26)
en un primer estudio realizado en una muestra de población japonesa
de 116 individuos con esquizofrenia, reportaron cuatro individuos portadores de una
inversión pericéntrica del cromosoma 9 para un 3,4 %. En un segundo estudio a 134
individuos, reportaron seis individuos esquizofrénicos portadores de la inversión para un
4,5 %. Dicha investigación evidenció que el 4 % de las personas con esquizofrenia en esa
población portaban una inversión del cromosoma 9 y su incidencia en relación con la
enfermedad fue significativamente alta respecto a la población en general, ya que en
esta última la ocurrencia de la inversión fue de 1,7 %.
(26)
Axelsson y Wahlström reportaron en una población europea un incremento de la
inversión del cromosoma 9 (9,7 %) en pacientes masculinos con esquizofrenia
paranoide.
(27)
La región pericéntrica del cromosoma 9 estuvo involucrada en un 5,2 % (7/134) en los
estudios de Demirhan y otros en población de la India. En dos de ellos la alteración fue
inv(9)(q11q13), tres presentaron el polimorfismo 9qh+ y en 2 presentaron deleción en
el punto 9q13.
(28)
Hay que tener en cuenta que, situados específicamente en la región 9q21.3, cercano a
los puntos de ruptura de la inversión pericéntrica (p11q13) y a la región
heterocromática, existen genes de interés (RORB – FXN - PTAR 1- PIP5K1B) asociados
con esquizofrenia,
(9)
estos genes están relacionados con procesos madurativos
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(mielinización, migración, sinaptogénesis), por lo que no debe descartarse que al estar
estos genes en la proximidad de la región heterocromática se pueda silenciar o
intensificar la expresión de estos genes, trayendo consigo señales alteradas de expresión
como consecuencia de un efecto de posición. La figura 1 muestra el idiograma del
cromosoma 9y los genes identificados en la región antes mencionada.
Fig. 1 - Idiograma del cromosoma 9. Región 9q21.3. Genes asociados con esquizofrenia.
Por otra parte, en estudio realizado por Lupski y otros, con técnicas de alta tecnología
conocida como CNVs (por sus siglas en inglés Copy Number Variations), señalan las
regiones 9p11, 9q13 como regiones nuevas de interés para futuros estudios, ya que las
mismas han estado involucradas en enfermedades como la propia esquizofrenia, fallas
reproductivas e, incluso, en individuos con discapacidad intelectual.
(29,30)
Existen autores que concluyen que las variantes cromosómicas no tienen efectos
fenotípicos y, por otro lado, también hay un número considerable de publicaciones que
aportan datos en sentido contrario.
(31,32,33)
No se encontraron reportes en la literatura consultada de la variante cromosómica del
cromosoma 16 (16qh+) en pacientes con esquizofrenia. No obstante, los autores
consideran que dicha región se debe tener en cuenta en futuros estudios moleculares
en la población cubana.
El estudio citogenético en la población cubana permitió replicar resultados obtenidos
en otras poblaciones, elemento este muy importante para continuar aportando
conocimientos sobre la significación de los cambios cromosómicos y su implicación en
la génesis de la esquizofrenia, apoyando, además, que no se puede descartar el papel
de las variantes cromosómicas en individuos con este este trastorno mental.
En conclusión, este estudio permitió identificar que entre los individuos estudiados el
10,63 % mostraron variantes cromosómicas. Este hallazgo, unido a lo descrito en la
literatura, apunta a la posible relación de estas variantes con la esquizofrenia, por lo
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que no se descarta la posibilidad expresada de que esta sea una de las causas asociadas
a la aparición de la enfermedad.
Por otro lado, la identificación de variantes polimórficas útiles como marcadores
citogenéticos proporciona un nuevo enfoque para investigaciones dirigidas a la búsqueda
de marcadores moleculares que permitan delinear susceptibilidad genética en familias
de pacientes con esquizofrenia en la población cubana.
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Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses.
Contribuciones de los autores
Enny Morales Rodríguez: Diseño de la investigación, análisis citogenético e
identificación de las alteraciones cromosómicas, análisis e interpretación de los
resultados, redacción documento final.
Beatriz Marcheco Teruel: Diseño de la investigación, análisis e interpretación de los
resultados.
Antonio Caballero Moreno: Diseño de la investigación, aplicación del diseño SCAN.
Luanda Maceira Rosales: Procesamiento de muestras de sangre periférica de todos los
pacientes.
Gissell Monzón Benítez: Evaluación clínico-genética.
Anduriña Barrios Martínez: Análisis citogenético e identificación de las alteraciones
cromosómicas.
