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distribución y reproducción no comerciales y sin restricciones en cualquier medio, siempre que sea debidamente citada la fuente

primaria de publicación.

Marilyn Zaldivar-Bermúdez

Lilia María Morales-Chacón

Amaray Cabrera-Muñoz

Raúl Mendoza-Quiñones

Centro Internacional de Restauración Neurológica (CIREN). La Habana, Cuba.

Centro de Neurociencias de Cuba (CNEURO). La Habana, Cuba.

Recibido: 25/12/2021

Aceptado: 22/1/2022

RESUMEN

Introducción: Los pacientes con epilepsias farmacorresistentes muestran un cuadro

clínico que se complejiza por la comorbilidad cognitiva con expresión variable que

presentan. Los fenotipos cognitivos y su relación con variables clínicas e imagenológicas

podrían ayudar en el pronóstico y planificación del tratamiento de estos pacientes.

Objetivo: Evaluar el estado de las investigaciones que abordan los fenotipos o perfiles

cognitivos en epilepsias farmacorresistentes.

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Métodos: Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos PubMed, atendiendo

a las especificaciones PRISMA. Se incluyeron artículos en inglés que hubiesen sido

publicados en el periodo comprendido desde enero del 2000 a febrero del 2021. Las

alteraciones cognitivas estadísticamente significativas constituyeron la variable

primaria y la presencia de perfiles cognitivos con sus correlatos clínicos y de

neuroimágenes, la secundaria.

Resultados: Se analizaron 24 estudios en población adulta con epilepsias

farmacorresistentes. La muestra fue de 4495 sujetos (3684 pacientes y 811 controles).

El diagnóstico más frecuente fue de epilepsia del lóbulo temporal (72 %). Los dominios

más afectados fueron la memoria (88 %) y la función ejecutiva (63 %). Se identificaron

perfiles cognitivos combinando los dominios cognitivos (42 %), basados en

reagrupamientos estadísticos (25 %) y en criterios clínicos (17 %).

Conclusiones: Los pacientes con epilepsias farmacorresistentes presentan alteraciones

cognitivas con patrones variables de severidad que involucran a más de un dominio

cognitivo. La estrategia de clasificar en fenotipos cognitivos es válida, pero se deben

armonizar los dominios y las pruebas utilizadas para lograr perfiles estables y

reproducibles.

Palabras clave: epilepsias farmacorresistentes; epilepsia del lóbulo temporal; epilepsia

del lóbulo frontal; fenotipos cognitivos; perfil cognitivo.

ABSTRACT

Introduction: Neurocognitive impairment has been increasingly reported in patients

with Drug-Resistant Epilepsy (DRE) and this deficit may be not limited to a single

domain, but rather a mosaic of differentially expressed cognitive impairment across

individuals. Exploring distinct cognitive phenotypes in association with clinical and

neuroimaging correlates could improve the prognosis and postsurgical outcomes.

Objective: To evaluate the existence of differential patterns of cognitive impairment

in DRE in a systematic review.

Methodology: A broad literature search on electronic databases in NCBI PubMed was

conducted. According to PRISMA guidelines, research journals that were published in

English-peer reviewed journals from January 2000 to February 2021 were included in

this study. Statistically significant cognitive impairment in DRE was used as primary

outcome and the existence of cognitive phenotypes associated with clinical and

neuroimaging correlates was examined as secondary outcome.

Results: Twenty-four studies (n=4495 participants) with 3684 DRE patients and 811

controls were identified. The most prevalent diagnosis was Temporal Lobe Epilepsy (72

%). The greatest impairments were found in the domains of memory (88 %) and executive

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function (63 %). The analyses also revealed distinct patterns of cognitive deficit profiles

or cognitive phenotypes were identified with different regrouping strategies: based on

cognitive domains (42 %), on statistical methods (25 %) and clinical criteria (17 %).

Conclusions: DRE patients clearly showed different cognitive phenotypes with different

patterns of severity that involve several affected cognitive domains. The strategy of

phenotyping is valid; however, future researches are needed to improve better

comparability of test designs for reliable and stable DRE cognitive profiles.

Keywords: Drug resistant-epilepsy; Temporal Lobe Epilepsy; Frontal Lobe Epilepsy;

cognitive phenotypes, cognitive profiles.

Introducción

Las epilepsias farmacorresistentes afectan al 30 % de los pacientes que sufren de la

enfermedad. Están asociadas a mayor morbilidad y mortalidad, graves consecuencias

psicosociales y problemas cognitivos.

En Cuba se ha reportado una incidencia anual

entre 28 y 48 por cada 100 000 habitantes.

(1)

Dentro de las epilepsias farmacorresistentes, la más frecuente en el adulto es la

epilepsia del lóbulo temporal (ELT), seguida de las epilepsias del lóbulo frontal (ELF).

(2)

Particularmente, el daño cognitivo en la ELT es frecuente

(3)

y se caracteriza por

afectación en el proceso de memoria,

(4)

alteración de la función ejecutiva, el lenguaje,

la inteligencia, la destreza motora

(4,5)

y disminución de la velocidad de procesamiento.

(6)

Por su parte en la ELF se reportan alteraciones en tareas cognitivas complejas, deterioro

en la destreza motora y compromiso de la cognición social,

(2)

mayor déficit en el

reconocimiento de las emociones, en teoría de la mente y flexibilidad cognitiva en

comparación con otros grupos.

(7)

Sin embargo, es necesario precisar aún más en la

caracterización neuropsicológica y su asociación con las alteraciones neurales para

mejor definición de los patrones de daño cognitivo.

La heterogeneidad en la disfunción cognitiva en pacientes con epilepsias

farmacorresistentes se ha tratado de disminuir mediante fenotipos cognitivos.

(8,9,10,11)

Hasta el momento, los diferentes estudios muestran una variabilidad en los fenotipos

descritos, así como las características clínicas e imagenológicas asociadas a los

mismos.

(11)

La caracterización de los fenotipos cognitivos y su relación con factores

clínicos, neuroanatómicos y psicosociales pudiera explicar mejor la variabilidad entre

los distintos grupos, además de ofrecer información sobre la planificación y optimización

del tratamiento y del pronóstico de los pacientes.

(12)

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primaria de publicación.

Se conoce que los pacientes con deterioro cognitivo generalizado demuestran

disminución del grosor cortical en estudios de neuroimágenes,

(9)

atrofia subcortical,

(10)

y compromiso difuso de la sustancia blanca,

(13)

mientras que los pacientes con alteración

en algunos perfiles cognitivos demuestran una anomalía estructural mínima.

(11)

El tratamiento de elección para las epilepsias farmacorresistentes es la intervención

quirúrgica, que consigue liberar al paciente de las crisis en un 60-80 % de los casos con

ELT.

(14)

Desde el punto de vista neuropsicológico, pacientes con lobectomía temporal

tuvieron una mejoría en el rendimiento de la memoria episódica en la modalidad

contralateral a la cirugía, pero bajos rendimientos en la modalidad ipsilateral, lo que

sugiere un efecto importante de la lateralización funcional.

(15)

La heterogeneidad neuropsicológica descrita en estos grupos de pacientes complejiza

el proceso de tratamiento a nivel individual, pues se ha demostrado que existe un

continuo de severidad del deterioro cognitivo que puede ir desde la ausencia o deterioro

mínimo, afectación en dominios específicos, hasta el deterioro cognitivo generalizado.

Según la Liga Internacional Contra las Epilepsias (ILAE, por sus siglas en inglés),

(16)

necesario ganar consenso en buscar nuevas variantes de clasificación del deterioro

cognitivo antes y después del tratamiento quirúrgico.

(8)

Este trabajo tiene como objetivo evaluar el estado de las investigaciones que abordan

los fenotipos o perfiles cognitivos en epilepsias farmacorresistentes.

Métodos

Estrategia para la identificación de los artículos

Para la identificación de los artículos se utilizó el método PRISMA.

(17)

Se consultaron las

bases de datos: Web of Science, PsycInfo, Medline, EBESCO (vía PubMed).

Las palabras clave fueron: ‘cognitive phenotype’, ‘cognitive profile’, ‘drug resistance

epilepsy’, ‘farmacorresistance epilepsy’, ‘temporal lobe epilepsy’, ‘frontal lobe

epilepsy’. Estas palabras se contrastaron con los descriptores en ciencias de la salud

desarrollados por la National Library of Medicine, se incluyeron los operadores

booleanos AND/OR para obtener los resultados de todas las posibles combinaciones y se

tuvieron en cuenta en el título y el resumen de los artículos.

La cadena de búsqueda en la Web of Science fue TS= (cognitive phenotype OR cognitive

profile) AND TS= (drugs resistance epilepsy OR farmacorresistance epilepsy OR

temporal lobe epilepsy OR frontal lobe epilepsy). Se adaptó esta cadena para la

búsqueda en las restantes bases de datos. La búsqueda no se limitó por tipo de diseño.

Se tuvo en cuenta la bibliografía de los artículos seleccionados.

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primaria de publicación.

Criterios de selección: estudios empíricos, que evaluaran los fenotipos cognitivos o

perfiles cognitivos en población adulta entre 18 y 65 años, con diagnósticos de epilepsias

focales refractarias al tratamiento.

Criterios de exclusión: reportes de un caso en poblaciones pediátricas o poblaciones

adultos mayores y no tener un diagnóstico de epilepsias farmacorresistentes.

En primer lugar, se seleccionaron los artículos a partir de la lectura del título y del

resumen y, luego, a partir de la lectura del texto completo (Tabla 1).

Tabla 1 - Diagrama de flujo para la selección de los artículos (Criterios PRISMA)

Identificación

Artículos identificados a través de la búsqueda en bases de datos (n = 1036)

Artículos identificados a través de otras fuentes (n = 4)

Cribado

Artículos evaluados para su selección a

través de la lectura del título y resumen (n

= 1040)

Artículos excluidos (n = 999)

− Duplicados (n = 2)

− Estudios en animales (n = 19)

− No evalúan fenotipos o perfiles

cognitivos (n = 596)

− Estudios genéticos (n = 72)

− Evalúan resultados de técnicas o

procedimientos quirúrgicos (n = 124)

− Estudios de imágenes (n = 125)

− Estudios de neuropatología (n = 43)

− Estudios de casos (n = 18)

Selección

Artículos evaluados para su selección a

través de la lectura del texto completo (n =

41)

Artículos excluidos (n = 17)

− Población infantil (n = 5)

− Población de adultos mayores (n = 3)

− Pruebas neuropsicológicas (n = 3)

− Artículos de revisión (n = 5)

− Artículo de difícil acceso (n = 1)

Análisis

Artículos incluidos en la síntesis cualitativa y cuantitativa (n = 24)

Identificación

Artículos identificados a través de la búsqueda en bases de datos (n = 1036)

Artículos identificados a través de otras fuentes (n = 4)

Cribado

Artículos evaluados para su selección a

través de la lectura del título y resumen (n

= 1040)

Artículos excluidos (n = 999)

− Duplicados (n = 2)

− Estudios en animales (n = 19)

− No evalúan fenotipos o perfiles

cognitivos (n = 596)

− Estudios genéticos (n = 72)

− Evalúan resultados de técnicas o

procedimientos quirúrgicos (n = 124)

− Estudios de imágenes (n = 125)

− Estudios de neuropatología (n = 43)

− Estudios de casos (n = 18)

Selección

Artículos evaluados para su selección a

través de la lectura del texto completo (n =

41)

Artículos excluidos (n = 17)

− Población infantil (n = 5)

− Población de adultos mayores (n = 3)

− Pruebas neuropsicológicas (n = 3)

− Artículos de revisión (n = 5)

− Artículo de difícil acceso (n = 1)

Análisis

Artículos incluidos en la síntesis cualitativa y cuantitativa (n = 24)

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Análisis de la evidencia científica

Se aplicó un protocolo de registro para codificar las características y los resultados de

los estudios.

(18)

Las variables utilizadas fueron: apellido del primer autor, año de publicación, tamaño

de la muestra, edad media, sexo, dominios cognitivos evaluados, instrumentos o

pruebas neuropsicológicas empleadas, objetivos y principales resultados.

Se realizó un análisis cualitativo y cuantitativo de los datos. Los resultados se evaluaron

según la presencia o ausencia de alteraciones en los dominios cognitivos en las epilepsias

farmacorresistentes. Se computó el tamaño promedio de la muestra total. Para calcular

la edad promedio, se computó una media ponderada en función del tamaño muestral.

Se valoró la calidad de cada estudio en función de la puntuación total de la escala: alta

(100-75 %), media (75-25 %) o baja (25-0 %). Se asignó a cada estudio 1 punto por cada

uno de los indicadores que se cumplen, 0,5 puntos si estos indicadores se cumplen

parcialmente y 0 si no se cumplen. El criterio no se valora cuando no se puede aplicar

a los estudios.

(18)

Además, se valoró el índice de impacto según el Journal Citation

Report y el patrón de citación de estos artículos según la Web of Science (Anexo 1). Este

estudio cumple con las declaraciones de éticas de la Declaración de Helsinki.

Resultados

Valoración de la calidad de los estudios incluidos

El puntaje global del índice de evaluación mostró una puntuación promedio de 14,29

(DS ± 1,8) en un rango de 9-16,5. El nivel de calidad de los artículos estuvo entre media

y alta (87 %). Todas las publicaciones analizadas se encuentran indexadas en la Web of

Sciences, el 21 % se situaba en el cuartil Q1, el 67 % en el cuartil Q2 y el 12 % en el

cuartil Q3. El promedio de citas por artículos fue de 24. En resumen, los artículos

incluidos tienen la calidad suficiente para ser examinados en el presente trabajo

(Anexo 2).

Análisis de los diagnósticos clínicos y de las variables sociodemográficas

Se incluyeron en la revisión 24 artículos, con un total de 4495 sujetos, de ellos, 3684

fueron pacientes con diagnóstico de epilepsia, rango de edad de 30-45 años (M = 37,1;

SD = 3,58). En la tabla 2 se muestra que el diagnóstico más frecuente fue ELT que

representó el 72 % (2655/3684) de los pacientes. En el resto de los estudios,

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distribución y reproducción no comerciales y sin restricciones en cualquier medio, siempre que sea debidamente citada la fuente

primaria de publicación.

encontramos combinaciones de ELT con esclerosis mesial, ELF, epilepsia del lóbulo

frontal (ELO), epilepsias con crisis generalizadas y epilepsias focales con evidencias de

tónico clónico bilateral.

Del total de estudios, cinco (21 %) con pacientes con ELT utilizaron como sujetos

controles a pacientes con ELF

(19)

y ELO

(20)

y la enfermedad de Huntington.

(21)

identificaron tres estudios no controlados (13 %). En 16 estudios controlados (67 %)

participaron 710 sujetos de la población general, con un rango de edad de 30-43 años

(M = 36,9; SD = 4,3). No hubo diferencias significativas entre los grupos de pacientes y

controles respecto a la media de la edad (t = 0,17; p = 0,86) y el género (Pearson chi

cuadrado: 1,57, df = 1, p = 0,21).

Tabla 2 - Características sociodemográficas de los participantes

Grupo Experimental

Grupo Control

Artículos

Estatus (N)

Edad M (± SD)

Femenino N (%)

Estatus (N)

Edad M (± SD)

Femenino N (%)

TLE (41)

32.9(4.2)

25 (61)

C (51)†

35,8 (1,6)

29 (57)

TLE y TLF* (32)

37.5(4.9)

17 (53)

C (15)

42,0 (13,0)

11 (73)

TLE (46)

C (25)†

TLE (96)

36,9 (11,6)

63 (66)

C (82)

33,6 (12,5)

49 (60)

TLE (22)

C (10)

TLE (55)

37,7 (4,1)

35 (63)

C (53)

TLE (12)

37,9 (3,2)

9 (75)

C (10)

42,1 (3,1)

4 (40)

TLE (291)

36,4 (0,7)

142 (49)

C (135)†

37,2 (9,4)

79 (58)

TLE* (84)

35,1 (10,4)

52 (62)

C (102)†

37,8 (12,4)

50 (49)

TLE (85)

33,8 (0,5)

33 (39)

C (40)

36,1 (9,6)

11 (28)

TLE (100)

37,1 (11,6)

33 (33)

C (82)

33,6 (12,5)

49 (60)

TLE y TLO* (36)

33,6 (2,4)

24 (67)

C (18)

30,3 (10,4)

11 (61)

TLE (26)

29,9 (1,2)

16 (61)

C (24)

32,0 (12,5)

17 (71)

TLE (40)

44,3 (12,9)

27 (68)

C (30)

43,4 (16,5)

20 (67)

TLE* (145)

41,4 (2,2)

49 (34)

C (45)

41,7 (13,5)

19 (42)

TLE (55)

40,1 (12,2)

30 (55)

C (58)

34,0 (10,6)

33 (57)

TLE (70)

36,1 (13,6)

37 (53)

C (46)

36,2 (14,1)

27 (59)

TLE (185)

37,9 (11,4)

106 (57)

TLE (85)

36,2 (13,3)

38 (45)

C (47)

36,2 (13,9)

19 (40)

TLE* (203)

34,1 (1,1)

56 (28)

C (101)

32,33 (9,0)

42 (42)

TLE (407)

36,3 (12,2)

225 (55)

C (150)

35,3 (13,2)

91 (61)

TLE (445)

33,9 (1,5)

243 (55)

LTE (5)

45,4 (5,4)

4 (80)

C (5)†

45,6 (1,6)

4 (80)

TLE* (800)

38,2

Leyenda: † Se utilizan pacientes con una determinada característica como controles* ELT y más de un grupo experimental. M: Media.

SD: Desviación estándar. C: Controles. NC: Estudio no controlado. NM: no mostrado

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Caracterización de los fenotipos cognitivos

Para la evaluación de los fenotipos o perfiles cognitivos se reagruparon las pruebas

neuropsicológicas en diferentes dominios cognitivos según se referían en los 24 artículos

revisados (Anexo 3).

La memoria fue evaluada a través de 23 pruebas,

(6-13,19-30,32-34)

el lenguaje a través de

14 pruebas,

(6-13,22–31,33,34)

la función ejecutiva a partir de 14 pruebas,

(6-11, 13,19,20,22–25,27–34)

las habilidades visuoespaciales a partir de 9 pruebas,

(6,9,10,12,13,19,20,22,26-29,34)

la atención

a través de 6 pruebas,

(6,19,23,25,27,29,32)

la velocidad psicomotora mediante 5 pruebas

(6,9–

13,19,25,28)

y la inteligencia a través de 3 pruebas.

(6-13,19,22–28,30,31,33,35)

La compensación

emocional fue evaluada a partir de 4 pruebas,

(8,19,24,27,29,32)

el funcionamiento cognitivo

global mediante 2 pruebas,

(29,32)

los aspectos psicosociales

(27)

y la teoría de la mente

(7)

a partir de una prueba de cada una.

Análisis de los dominios y las pruebas neuropsicológicas

Los dominios más analizados fueron la memoria (96 %), el lenguaje (79 %), la función

ejecutiva (63 %), la inteligencia (54 %), las habilidades visuoespaciales (50 %), la

atención (33 %) y la velocidad psicomotora (33 %). Cada dominio mencionado fue

explorado mediante pruebas neuropsicológicas (Anexo 3).

Para evaluar la memoria la prueba más utilizada fue el WMS en sus diferentes versiones

(14/24; 58,3 %), el RAVLT (5/24; 21 %), el ROCFT (4/24; 17 %) y el CAVLT (4/24; 17 %).

Para el lenguaje se utilizó el BNT (13/24; 54 %); los test de fluencia (7/24; 29 %), el

COWAT (5/24; 21 %), etc. Para la función ejecutiva se utilizó el WCST (9/24; 38 %); el

TMT (8/24; 33 %); el test Stroop (7/24; 29 %); el WAIS (4/24; 17 %); test de fluencia

(2/24; 8 %) y Torre de Londres (1/24; 4 %), entre otras.

Para valorar las habilidades visuoespaciales se empleó el test de orientación espacial de

Benton (5/24; 21 %); test de reconocimiento facial (3/24; 13 %); el ROCFT (3/24; 13 %),

etc. Para la atención se empleó el test de dígitos (4/24; 17 %); el test Stroop (3/24; 13

%) y el TMT (2/24; 8.3 %), etc. La velocidad psicomotora a través del TMT (6/24; 25 %)

y el test Grooved Pegboard (6/24; 25 %). La inteligencia con el WAIS en sus diferentes

versiones (17/24; 71 %).

El área de la compensación emocional fue valorada con la BDI (4/24; 17 %), la BAI (2/24;

8,3 %) y el HADS (2/24; 8,3 %), etc. El funcionamiento cognitivo global a partir del MMSE

(2/24; 8,3 %) y el MoCA (1/24; 4,1 %). La calidad de vida a través del QOLIE-31(1/24;

4,1 %) y la teoría de la mente (1/24; 4,1 %) con el FPT.

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Caracterización de las alteraciones cognitivas encontradas

El dominio más afectado fue la memoria (88 %), la función ejecutiva (63 %), el lenguaje

(46 %) y la velocidad de procesamiento (42 %) (Anexo 4).

Se observó que 10/24 (42 %) de los estudios identificaron perfiles cognitivos a partir la

combinación de dominios cognitivos, de ellos basados en técnicas de reagrupamiento

estadístico 6/24 (25 %)

(9–13,28)

y en criterios clínicos 4/24 (17 %).

(8,23,26,30)

Un artículo

incluyó ambos criterios encontrando concordancia entre los métodos 1/24 (4,1 %).

(11)

resto de los artículos 10/24 (42 %) mencionan el dominio o la prueba cognitiva afectada,

o no, en ocasiones comparándolo con sujetos controles sanos o con otro diagnóstico

clínico. En cinco artículos (21 %)

(8,9,11,23,30)

se mencionaron pacientes sin deterioro

cognitivo (n = 595/3684; 16 %), dos estudios

(10,13)

reportaron pacientes con alteraciones

cognitivas mínimas (n = 96/3684; 2 %) y un artículo

(12)

mencionó pacientes con un

funcionamiento cognitivo globalmente alto (n = 55/3684; 1,4 %).

Fenotipos o perfiles cognitivos y neuroimágenes

En el 50 % de los estudios se incluyeron medidas de resonancia magnética nuclear (RMN)

para establecer los perfiles cognitivos.

(6,9,10,13,23,25,26,28,30-33)

En 8 estudios (33,3 %) se

correlacionaron los estudios de imágenes y los fenotipos cognitivos.

(6,9,10,13,23,25,30,31)

Reyes y otros

(30)

encontraron cuatro perfiles cognitivos asociados indistintamente a los

resultados de las neuroimágenes. El perfil con deterioro del lenguaje y la memoria y el

deterioro de memoria presentaban distintos patrones de anomalías microestructurales,

en comparación con el grupo control. El perfil con deterioro del lenguaje y la memoria

mostraron alteraciones extensivas en los tractos de sustancia blanca y alteraciones

globales en la topología de la red de sustancia blanca. El perfil con deterioro del

lenguaje presentaba pobre estructura de la red en la corteza perisilviana, aunque

relativa estructura intacta de la red de sustancia blanca. El perfil sin deterioro cognitivo

presentaba todas las mediciones cognitivas y de imágenes similares a los controles

sanos.

Fenotipos o perfiles cognitivos y tratamiento quirúrgico

La mayoría de los artículos (21/24; 88 %), analizaban los dominios cognitivos en la etapa

prequirúrgica y solo tres (13 %) se centraron en valorar la evolución de los perfiles

cognitivos después de la cirugía.

(7,8,26)

Gargaro y otros

(26)

identificaron un perfil atípico

de memoria en el 75 % de los casos. Los tratados con lobectomía temporal derecha no

mostraron déficit cognitivo significativo y los tratados con lobectomía temporal

izquierda evidenciaron mayor declive cognitivo después de la cirugía, sobre todo en los

que tenían en la etapa prequirúrgica mejor rendimiento en la memoria verbal y en el

test de nominación. Asimismo, Baxendale y otros

(8)

evaluaron la utilidad de los fenotipos

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cognitivos derivados de criterios clínicos en la predicción de resultados posoperatorios.

Los autores lograron identificar tres grupos de fenotipos clínicos; sin embargo, no

tuvieron un impacto significativo en la predicción de la eficacia para tratar el déficit

cognitivo luego de la cirugía.

Discusión

El principal resultado de esta revisión es que los pacientes con epilepsias

farmacorresistentes se caracterizan por presentar alteraciones en el funcionamiento

cognitivo, manifestada en patrones variables de afectación en diferentes dominios

cognitivos.

Deterioro cognitivo en las ELT

En un inicio se pensaba que las alteraciones cognitivas en la ELT estaban directamente

asociadas con la localización de la zona epileptogénica (ZE). Según el modelo tradicional

de la memoria, las alteraciones de tipo verbales indicaban lesión izquierda y las

visuoespaciales secundarias a lesiones del hemisferio derecho.

(36)

Sin embargo, otros

modelos demuestran que la lateralidad del daño no es el único factor que explica la

complejidad en el patrón cognitivo.

(37)

La memoria constituye uno de los dominios cognitivos más afectados en las ELT.

(1)

Los

artículos reportan mayor daño en memoria verbal, no verbal, inmediata y diferida, así

como, el autorreporte de memoria prospectiva y retrospectiva.

(20,23,26,28)

Consistente

con la literatura, la ELT se caracteriza por alteraciones de la memoria, dificultades en

la formación y el almacenamiento de recuerdos episódicos a largo plazo que son el

reflejo de daño en estructuras del lóbulo temporal medial. Aproximadamente, en el

80 % de los pacientes se ha podido asociar estas alteraciones cognitivas con anomalías

en la RMN que incluyen tumores, heterotopias y esclerosis hipocampal.

(38)

Estudios previos demuestran que, la variabilidad en el patrón de alteración en las

modalidades de memoria está asociada con anomalías en la conectividad cerebral entre

las estructuras temporales mesiales afectadas y otras áreas extratemporales. Por

ejemplo, la memoria diferida está asociada con daños en el tracto longitudinal inferior

que conecta al lóbulo temporal con el lóbulo occipital

(9)

o la presencia de alteraciones

en la memoria inmediata por daños en la conectividad entre el hipocampo y otras

regiones límbicas.

(25)

Sin embargo, otras de las fuentes de variabilidad para las

alteraciones en la memoria pueden deberse a la heterogeneidad de los instrumentos de

evaluación empleados.

(39)

En el grupo de estudios incluidos se utilizaron alrededor de 20

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distribución y reproducción no comerciales y sin restricciones en cualquier medio, siempre que sea debidamente citada la fuente

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instrumentos con modificaciones de los autores, lo que puede redundar en cambios en

la sensibilidad a la hora de determinar disfunción del lóbulo temporal.

Otros de los dominios que también se afecta en las epilepsias ELT es el funcionamiento

ejecutivo.

(39)

Estudios de neuroimágenes a pacientes con ELT comparados con sujetos

controles sanos encontraron que los pacientes presentaron una reducción del volumen

de la corteza prefrontal dorso-lateral derecha la cual estaba asociada con alteración en

la memoria de trabajo. Aunque las evidencias no son claras, hay hipótesis que plantean

que las alteraciones en el funcionamiento ejecutivo son secundarias al efecto negativo

del ZE en el hipocampo sobre la función de regiones del lóbulo frontal

(40)

o descargas

interictales que se propaguen al lóbulo frontal a través de conexiones corticales

prefrontales con el lóbulo temporal medial.

En resumen, en dependencia de las características de la ZE y su relación con regiones

adyacentes y de mecanismos compensatorios producto de largo tiempo de evolución de

la enfermedad, los pacientes con ELT no solo presentarán afectación en la memoria

como rasgo distintivo del déficit cognitivo, sino que pueden manifestar alteraciones en

otros dominios cognitivos no necesariamente sustentados por la localización temporal,

como es el caso de las funciones ejecutivas.

(39)

Deterioro cognitivo en otros tipos de epilepsias focales

La ELF se caracteriza por déficit de la coordinación y planeamiento motor, reducción

del volumen de atención, dificultades en la respuesta inhibitoria de tareas complejas y

deterioro en la destreza motora y compromiso de la cognición social.

(2)

En una revisión sistemática de pacientes ELF o ELT, en la evaluación prequirúrgica se

observó disminución de las fluencias verbales fonológica y semántica en ambos grupos,

respecto a individuos sanos. Teniendo en cuenta la lateralidad, los pacientes ELT con

daño izquierdo tuvieron mayor daño que los derechos. Por otra parte, los pacientes ELF

presentaron mayor alteración en la fluencia fonética que los ELT.

(41)

Otro metaanálisis

demostró alteraciones en teoría de la mente y en reconocimiento facial emocional en

pacientes ELT, comparados con controles sanos, en el que los casos con ELT derecha

expresaban peor reconocimiento emotivo facial.

(42)

En otra revisión que investigaba

niños y adultos con ELF se corroboró una disfunción ejecutiva con influencia de la edad

de inicio y el tiempo de evolución de la epilepsia.

(43)

La afectación ejecutiva en la ELT

pudiera estar vinculada al compromiso microestructural, específicamente, en

diferentes tractos de sustancia blanca, por ejemplo, el fascículo uncinado.

(30)

Por tanto, en las epilepsias farmacorresistentes el patrón variable de afectación

cognitiva debe ser evaluado y analizado de manera individualizada

(35)

teniendo en

cuenta el efecto de múltiples factores tales como la edad, nivel educativo, efecto de

los fármacos antiepilépticos, concurrencia de crisis epilépticas

(44)

y localización y

lateralización de la ZE.

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Fenotipos o perfiles cognitivos basados en baterías de múltiples test

Existen varias estrategias para definir los perfiles cognitivos: a partir de datos

clínicos,

(11)

de la combinación de variables neuropsicológicas o mediante

reagrupamiento estadístico (por ejemplo, análisis de clúster).

(10)

De los artículos revisados, el 21 % identificaron perfiles cognitivos a partir de la

normalización de variables cognitivas.

(9–11,23,30)

El método más usado fue el empleo de

los valores de Z, tomando como referencia 1,5 de la desviación estándar (SD) por debajo

de la media de los controles. Reyes y otros

(30)

combinaron los dominios de memoria y

lenguaje para caracterizar cuatro fenotipos: alteración de lenguaje y memoria,

deterioro de memoria, deterioro de lenguaje y no deterioro en ambos dominios.

En otro trabajo, Reyes y otros

(11)

evaluaron memoria, lenguaje, función ejecutiva,

velocidad de procesamiento y destreza motora, mediante siete pruebas

neuropsicológicas para identificar posibles fenotipos que van desde el deterioro

generalizado, el deterioro específico (un dominio afectado), hasta el perfil normal

(todos los dominios normales). Recientemente, Baxendale y otros

(8)

evaluaron los

dominios de inteligencia, memoria, lenguaje y función ejecutiva, utilizando nueve

tareas de seis baterías neuropsicológicas para categorizar a pacientes con deterioro

generalizado o mixto, alteración en memoria y lenguaje y cognición intacta. De manera

general, se observa divergencia en la cantidad de dominios y pruebas neuropsicológicas

empleadas para caracterizar los fenotipos cognitivos.

Con respecto a las pruebas empleadas, en el caso de la memoria, la mayoría de los

estudios son congruentes con la exploración de la memoria verbal y no verbal con

pruebas clásicas, entre ellas el WMS,

(13)

el CVLT y el RFCT.

(29)

Sin embargo, es común

observar el uso de otras pruebas para evaluar este dominio, por ejemplo, el BNT y el

WAIS, utilizadas generalmente para evaluar lenguaje e inteligencia. Por otro lado, se

emplean las pruebas de fluencia (fluidez fonológica, semántica y categórica) para

evaluar tanto el funcionamiento ejecutivo como el lenguaje. De manera general, la

variabilidad reportada con anterioridad pudiera dificultar la comparación entre los

estudios.

A pesar de que no existe una estandarización clara sobre los instrumentos a utilizar en

las baterías diagnósticas, se deben explorar como mínimo memoria, atención, lenguaje,

funciones ejecutivas, capacidad visuoespacial, inteligencia, depresión, ansiedad y

calidad de vida.

(45)

Por tanto, en estudios ulteriores deben tenerse en cuenta las

recomendaciones mencionadas anteriormente y utilizar la clasificación de los dominios

neuropsicológicos según el Manual de Clasificación de las Enfermedades Mentales (DMS-

5).

(16)

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Sobre los fenotipos o perfiles cognitivos y neuroimágenes

Se ha podido comprobar con el desarrollo de las neuroimágenes que las afectaciones en

múltiples dominios cognitivos se deben a las alteraciones de redes neurales a gran escala

que están presentes en las epilepsias farmacorresistentes.

(13)

En la ELT las redes

implicadas involucran la formación hipocampal y sus circuitos funcionales, incluyendo

la corteza temporal lateral y anterior, la ínsula, el tálamo, el giro cingulado y la corteza

prefrontal, lo cual provee el sustrato neuroanatómico de las alteraciones de la memoria

y del lenguaje, así como de otras funciones cognitivas (atención y funciones

ejecutivas).

(28)

En artículos previos se estableció la relación entre los perfiles cognitivos y las

neuroimágenes y se identificaron correlaciones diversas en función de las variables

analizadas. Dabbs y otros

(9)

encontraron que los fenotipos cognitivos obtenidos

empíricamente se asocian con la presencia, gravedad y distribución de anomalías

anatómicas córtico-subcorticales en el cuerpo calloso y cerebelo, ampliamente

distribuidas en las redes. Estos resultados concuerdan con estudios que demuestran la

asociación entre alteraciones cognitivas generalizadas y una disminución de la

anisotropía fraccional y del volumen de sustancia blanca en pacientes con ELT con

esclerosis hipocampal bilateral.

(4)

Asimismo, se ha demostrado que los fenotipos cognitivos pueden diferenciarse entre sí

por la presencia de anomalías microestructurales de sustancia blanca, tanto a nivel

regional como en toda la red. Estos hallazgos podrían ayudar a desentrañar la

neurobiología subyacente asociada con un déficit cognitivo en estos pacientes y ayudar

a establecer taxonomías cognitivas o la predicción del curso cognitivo en la ELT.

(30)

Por

tanto, la integración de pruebas funcionales y estructurales pudiera ser útil en la

evolución y pronóstico de los pacientes con epilepsias farmacorresistentes.

Evolución posquirúrgica de los fenotipos o perfiles cognitivos

Es importante identificar el patrón de alteración cognitiva en los pacientes con

epilepsias farmacorresistentes, así como, conocer la evolución de estas alteraciones o

la posibilidad de revertir los déficits cognitivos tras la cirugía de epilepsia. En los

estudios incluidos en esta revisión se identificó la heterogeneidad en el patrón cognitivo

posquirúrgico.

(8,10,26)

Algunos autores mencionan que el decremento de memoria

constituye la complicación neurocognitiva en la resección anterior de la ELT, sobre todo

en los operados del lado izquierdo.

(26)

Otros reportan estabilidad en la memoria,

mayormente en ELT operados del lado derecho.

(26,46)

Asimismo, se sugiere mejoría de la

función ejecutiva y la memoria después de la cirugía en las epilepsias

farmacorresistentes (ELT y extratemporales). Recientemente se observó que la función

ejecutiva en pacientes con epilepsia extratemporal (lobectomía frontal a 15/34

pacientes) no se agrava después de la cirugía.

(15)

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En este sentido, se han podido identificar factores de riesgo que explican el deterioro

cognitivo después del tratamiento quirúrgico.

(47)

Por ejemplo, la edad avanzada en el

momento de la intervención, el tipo y extensión de la enfermedad subyacente (la

esclerosis del hipocampo implica peor pronóstico), lateralidad donde se realiza la

cirugía (la cirugía en el hemisferio dominante se relaciona con mayor riesgo de deterioro

de memoria verbal).

(47)

Los años de educación se consideran un marcador de “reserva

cognitiva” (a menor educación, mayor riesgo de deterioro cognitivo).

(48)

Existen otros

factores de tipo clínicos que se pudieran mencionar: un inicio temprano de la

enfermedad, tiempo de evolución prolongado o la presencia de un fenotipo cognitivo

normal antes de la cirugía, están relacionados con peor pronóstico del daño cognitivo

posquirúrgico.

(8)

Por otra parte, existen factores de buen pronóstico después de la

cirugía en ELT, como son la demostración de la lesión por RMN asociada con la resección

completa de la ZE.

(49)

De manera general, las consecuencias neuropsicológicas posquirúrgicas en los pacientes

con diferentes síndromes epilépticos son difíciles de comparar entre los estudios, debido

a la diferencia en los test aplicados, la extensión de resección de la cirugía, el tamaño

de las muestras de pacientes, la duración de la epilepsia y las diferencias

neuropatológicas incluidas en las diferentes investigaciones.

(50)

Por tanto, en estudios

futuros se deben dirigir los esfuerzos a caracterizar los fenotipos cognitivos en pacientes

con epilepsias farmacorresistentes, a partir de una estandarización en la clasificación

diagnóstica de los test neuropsicológicos y lateralización de la resección, tanto antes

como después del tratamiento quirúrgico.

En resumen, la importancia del estudio de los fenotipos o perfiles cognitivos radica en

la demostración de una heterogeneidad cognitiva reportada hasta el momento y que

necesita homogenización en los estudios realizados en esta población. Los fenotipos

también permiten caracterizar el continuo de severidad cognitiva en estos pacientes y

aportan información predictiva individual y grupal sobre la evolución cognitiva posterior

a la cirugía, a partir de lo cual se pueden diseñar estrategias de intervención apropiadas

para cada paciente.

Limitaciones del estudio

Las limitaciones de nuestro trabajo están basadas en la disponibilidad de los datos en

la literatura científica. El primero de los factores es la escasez de los datos negativos

que se reportan con respecto a los resultados que muestran diferencias significativas

entre individuos enfermos y la población sana. En segundo lugar, los resultados

evidencian la presencia de diferentes versiones de un mismo test o varios test para

evaluar un dominio en particular, o varios dominios. Esto trae como consecuencia un

aumento en la variabilidad de los resultados o que exista una subestimación de las

diferencias estadísticas por el empleo de test o instrumentos con baja sensibilidad para

encontrar las discrepancias. El cálculo del tamaño del efecto podría resolver en parte

este problema, pero excede el marco de las revisiones sistemáticas.

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Conclusiones

Los pacientes con epilepsias farmacorresistentes presentan alteraciones en el

funcionamiento cognitivo con un patrón heterogéneo dado por una variabilidad en el

daño cognitivo, que puede ir desde la cognición normal, presentarse en dominios

afectados o de forma generalizada. Para el pronóstico de efectividad del tratamiento

quirúrgico en estos pacientes, existe un interés creciente en clasificar el daño cognitivo

en forma de fenotipos o perfiles cognitivos. Sin embargo, a partir del estudio realizado

se constata que aún persiste heterogeneidad en las pruebas neuropsicológicas

utilizadas, los dominios empleados, las clasificaciones de los fenotipos cognitivos, así

como, las características clínicas e imagenológicas asociadas a los mismos. Para mejorar

en la identificación de tales fenotipos cognitivos se necesita no solo comprender la

neurobiología subyacente de estos fenotipos, sino que es necesario armonizar las

estrategias de identificación de dichos perfiles para lograr reproductibilidad en los

hallazgos reportados en la literatura.

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Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Contribuciones de los autores

Marilyn Zaldivar-Bermúdez: conceptualización, análisis formal, investigación,

metodología, supervisión, visualización, redacción – borrador original, redacción

– revisión y edición.

Lilia María Morales-Chacón: investigación, visualización, supervisión, redacción –

borrador original, redacción – revisión y edición.

Amaray Cabrera Muñoz: metodología, redacción – borrador original, redacción – revisión

y edición.

Raúl Mendoza-Quiñones: metodología, redacción – borrador original, redacción –

revisión y edición.